三名年輕患者在接受實驗性 T 細胞後多年仍存活且未見疾病。I 期試驗無法說明這些結果由什麼造成

三名年輕患者在接受實驗性 T 細胞後多年仍存活且未見疾病。I 期試驗無法說明這些結果由什麼造成

超過 31.8 個月。超過 41.2 個月。超過 51.6 個月。

這是三段從首次輸注實驗性 T 細胞治療後開始計算、並被記錄下來的無病期。第一名患者 14 歲，髓母細胞瘤已經多次復發；當患者離開研究時，觀察隨之結束。第二名患者 8 歲，患一種罕見的星形母細胞瘤；在論文資料截止日當時，無病狀態仍在持續。第三名患者 14 歲，膠質母細胞瘤復發；在截止時也仍在持續。

只寫「多少個月」，聽起來可能冷冰冰、很臨床。但在這裡，這是既不誇大也不抹去人的事實的誠實方式。論文無法告訴我們，那幾年對這些孩子和家庭來說是什麼感受。它能告訴我們的是：三名患高風險腦腫瘤的年輕患者在接受這些細胞後，存活且沒有記錄到疾病的時間以「年」計算。

它不能告訴我們，是這些細胞造成了這樣的結果。

這個區別是整篇故事的主軸。ReMIND 是開放標籤試驗，也就是說家庭和臨床醫師都知道患者接受了什麼治療。它也不是隨機試驗：沒有被隨機分配的比較組。它還是 I 期試驗——這種早期研究首先要測試的是，多標的 T 細胞能否製備、能否輸注，以及在怎樣的劑量下可以被研究並維持可接受的耐受性，而不是它能否延長生存。試驗記錄了三段非常突出的臨床經過。它同時也記錄了：在侵襲性腦幹腫瘤組中，沒有任何掃描顯示足夠的腫瘤縮小或消失，從而達到預先規定的反應門檻值；兩例涉及腫瘤腫脹、被認為可能與治療有關的嚴重事件；以及一例死亡，其嚴重程度按試驗規則足以計入「不應繼續提高劑量」的依據。

這些年份是真實的。它們該歸因於什麼，並不確定。這兩個事實都應該放在主敘述裡。

從每名患者自己的血液製成治療產品

這種治療叫 TAA-T 治療，即腫瘤相關抗原特異性 T 細胞（tumor-associated-antigen-specific T cells）治療。T 細胞是能夠識別特定分子片段的免疫細胞。研究人員從每名參與者身上採血，然後在實驗室中培養其自身 T 細胞，同時讓它們接觸三種腫瘤相關蛋白質的片段：WT1（Wilms tumor 1）、PRAME（preferentially expressed antigen in melanoma）和 survivin。survivin 是一種參與細胞存活和分裂的蛋白質。這些蛋白質可能存在於兒童腦腫瘤中，可以成為免疫細胞識別的「路標」，但它們並不是癌細胞獨有的。

這些細胞並不是 CAR-T 細胞。CAR-T 是經過基因改造的 T 細胞，被賦予實驗室設計的新受體，相當於為某個選定標的裝上一個新感測器。ReMIND 採用了不同的方法：不對 T 細胞進行基因工程改造，而是從天然存在的 T 細胞中挑選並擴增那些會對三種蛋白質片段標的產生反應的細胞。這些細胞經過檢測、冷凍，之後經由靜脈輸注。研究者選擇三個標的而不是一個，是希望減少腫瘤逃逸的機會：如果腫瘤由多種不同細胞組成，僅有部分細胞表達某一個標的，那麼單標的策略可能漏掉其他細胞。

這是一種有合理依據的策略，但臨床機制尚未被證明。試驗沒有顯示輸注的細胞是否進入某個具體腫瘤、是否在那裡持續存在，或是否殺死了腫瘤。它的主要問題更基礎：能否制出可用產品？能否輸注？哪一個劑量應該進入後續研究？出現了哪些毒性？

ReMIND 在 Children’s National Hospital 招募了三個組。A 組包括新診斷的**瀰漫性內生型橋腦膠質瘤（DIPG）**患者。這是一種侵襲性腫瘤，沿腦幹的一部分——橋腦——瀰漫生長，很難以手術切除。B 組包括腦幹之外的腦或脊髓腫瘤，疾病已經復發、對治療耐藥或繼續惡化。A、B 兩組都沒有接受淋巴球清除（lymphodepletion）：這是一段短程化療，在免疫細胞輸注前暫時降低體內部分原有免疫細胞。C 組是一個 4 人擴展組，納入復發的非腦幹腫瘤，並在輸注前加入這種化療，使用氟達拉濱和環磷醯胺。

51 人同意參加；33 人最終接受輸注

在每一個現實步驟上，能夠繼續前進的患者人數都在減少。

**51 名患者簽署了同意書。**48 人完成採血。其中 41 人——佔 48 人的 85.4%——成功製得達到試驗最初計畫劑量或更高劑量層級的 TAA-T 產品。33 人至少接受過一次輸注：A 組 11 人，B 組 18 人，C 組 4 人。

有些患者在治療前變得不再符合納入條件，或已經去世。採血後，有 7 人未能製得達到試驗第一計畫劑量層級的可用產品：其中 6 人是因為細胞在實驗室中擴增不足，1 人是因為產品未通過規定的品質檢查。另有 9 人第一次製備產量不足，只能重新分配到較低劑量層級。

製備過程在試驗進行中得到改善。研究團隊增加採血量，並改變細胞培養方法後，隨後採血的 14 名患者全部成功製得至少一劑達到最初計畫劑量或更高水平的治療產品。這是真正關於「能不能把治療做出來」的證據，但它不是患者療效結果。

研究利用統計劑量—安全模型，選定的目標劑量是：按估算體表面積計算，每平方米每次輸注 8,000 萬個細胞（8 × 10^7 cells/m²）。體表面積是一種根據身高和體重估算總體體型的臨床指標，並不意味著醫師真的測量了一塊皮膚、腦組織或腫瘤面積。腫瘤學和兒科試驗用它來按不同體型調整計畫劑量。例如，估算體表面積為 1.2 m² 的患者，一次輸注目標就是 9,600 萬個細胞。模型還把每平方米 8,000 萬個細胞標記為估算的最大耐受劑量——即預計仍能低於試驗「不可接受毒性」門檻值的最高劑量。這裡「估算」很關鍵：實際接受治療的患者並沒有走到一個被觀察到的毒性上限。這是為 II 期研究提出的模型推薦劑量，不是這個劑量已在廣泛人群中被證明安全。

大多數記錄到的副作用為輕度或中度。一例死亡達到劑量限制性毒性規則

不良事件是研究期間記錄到的任何健康問題，並不自動意味著它由治療造成。1 級和 2 級表示輕度或中度，3 級為重度，4 級危及生命，5 級為死亡。ReMIND 共記錄 332 項不良事件，其中 293 項，即 88%，為 1 級或 2 級。常見問題包括頭痛、疲勞或嗜睡、惡心和嘔吐。33 名接受輸注的患者中，有 3 人出現了治療後新發或加重的 3 級及以上事件，並被認為至少「可能」與 TAA-T 治療有關。其中兩名患者發生了可能與治療相關的嚴重水腫事件——腦或腫瘤內部及周圍的腫脹。

其中一人是 P27，一名 DIPG 患者。輸注 10 天後，P27 出現腦積水——腦內液體危險性積聚——並伴隨腫瘤腫脹和呼吸窘迫。醫師放置了一根稱為分流管（shunt）的引流管，並加大類固醇治療以減輕腫脹，但患者沒有改善。最終死亡事件被歸類為5 級劑量限制性毒性：按照試驗方案，它嚴重到必須計入阻止進一步提高劑量的依據。

試驗自己的安全記錄同時保留了兩個歸因判斷：這一事件被認為可能與 TAA-T 治療有關，同時又很可能與基礎疾病有關。影像學表現與腫瘤進展一致。研究無法選擇一個唯一原因，報導它的文章也不應該替研究做這個選擇。

這例死亡促使試驗暫停招募。研究方案隨後修改：要求更長時間的神經系統穩定，並縮短放療與首次輸注之間的間隔。之後又有 5 名 A 組患者接受相同或更高的計畫劑量，沒有再次出現滿足劑量限制規則的事件。

第二例嚴重事件發生在 P42。患者患有正在惡化的丘腦瀰漫性中線膠質瘤；丘腦位於腦深部。輸注 16 天後，磁振造影（MRI）顯示腦水腫，並伴隨頭痛和其他神經系統症狀。使用貝伐珠單抗後，症狀恢復到原先狀態；這種藥物可以減輕腫瘤相關腫脹。該事件沒有達到劑量限制規則。

C 組 4 名患者全部出現了暫時性 3 級血細胞減少——也就是血細胞計數降低——這是輸注前化療的預期結果；這些事件沒有計入合併的 TAA-T 安全性分析。整項研究中，有一名參與者在回顧性評估中符合輕度細胞激素釋放症候群標準。這是一種免疫細胞被活化時可能發生的全身性發炎反應。

更準確的結論是：在這個小型 I 期群組中，TAA-T 治療總體上具有可接受的耐受性。如果不加限制地直接說**「安全」**，就會抹掉研究樣本很小、兩例嚴重腫脹事件，以及那一例致死性劑量限制毒性。

各群組中發生了什麼

兩類臨床人群必須分開來看。

A 組是 DIPG 患者。無惡化存活期中位數——從診斷到腫瘤惡化或患者死亡的時間——為自診斷起 10.5 個月。總存活期中位數——患者存活的時間——為自診斷起 13.7 個月。其中 10 人的掃描可以按照試驗方案預先規定的反應規則評估：6 人為疾病穩定，也就是既沒有縮小到足以算作緩解，也沒有增大到足以算作進展；4 人為疾病惡化。沒有任何掃描顯示出足夠的縮小或消失，從而達到試驗預先規定的客觀反應門檻。

B、C 兩組匯集了多種非腦幹腫瘤，這些腫瘤已經復發、耐藥或繼續惡化。C 組人數太少，無法單獨進行有意義的比較，因此論文把 B、C 組放在一起描述。這裡的存活時間從首次輸注開始計算，而不是從診斷時計算。腫瘤進展或死亡前的中位時間為 5.0 個月，總存活時間中位數為 12.7 個月，兩者都從輸注開始。這些數字不能與 A 組從診斷起算的數字直接比較。

B、C 組中有 10 名患者存在可測量疾病（measurable disease），即至少有一處腫瘤區域可以在掃描上可靠測量大小。5 人為疾病穩定，5 人為疾病惡化。在被歸類為疾病穩定的 5 人中，P37 的病灶縮小超過 90%，但在第二次掃描可以確認之前病情惡化。按方案，部分緩解不僅需要縮小到超過預先規定門檻值，通常還需要後續掃描確認，因此試驗沒有把 P37 歸類為部分緩解。

另外 5 名患者的疾病不可測量但仍可評估（nonmeasurable but evaluable）：醫師可以從掃描上判斷變化，但沒有任何腫瘤區域符合可靠尺寸測量的條件。他們的最佳反應分別為 1 例完全緩解、3 例疾病穩定和 1 例疾病惡化。完全緩解發生在 P41。按照試驗影像規則，「完全緩解」表示可見的非標的病灶消失；它不等於已經證明治癒。這也不是對一個可測量標的病灶進行可靠百分比縮小計算，因此不應把 P41 塞進前面那 10 名「可測量疾病」患者的統計裡。

三個人，三段不同的證據故事

如果把三段長期無病期壓縮成一句話，最容易產生誤讀。三名患者此前接受過的治療不同，測量上的限制也不同。

P41：一次「完全緩解」，但基線很難測量

P41 納入研究時 8 歲，患有復發性星形母細胞瘤，並帶有 EWSR1-BEND2 基因重排。這是一種罕見的腫瘤特徵，意味著兩個基因發生了連接。病灶累及第三腦室——腦深部一個充滿液體的腔隙。患兒此前接受過手術切除和局部放療，之後又在 TAA-T 前約 7 個月接受第二輪放療，並在輸注前約 2 個月完成低劑量化療。P41 進入 C 組，先接受輸注前的免疫細胞降低化療，然後接受 3 次 TAA-T 輸注。

專家重新審閱腦部影像後，基線疾病被歸類為無法測量但可評估：病灶清楚到足以判斷變化，卻不適合可靠測量大小。最後一次輸注約一年後，非標的病灶消失，支持作者按照影像標準把它歸類為完全緩解。原始資料記錄的無病期為自首次輸注起超過 41.2 個月，並且在 2026 年 1 月 1 日的資料截止日當時仍在持續。

這是試驗中最醒目的觀察，也是因果敘述最脆弱的一例。該腫瘤的自然病程並沒有被完整描述；基線時到底有多少存活腫瘤組織很難確認；再次放療和化療都發生在細胞輸注之前；反應出現得較晚，而且沒有對照組。

免疫學證據也沒有填上這個缺口。研究使用 ELISpot 檢測：這是一種實驗室方法，用來檢測單個 T 細胞在遇到特定標的時釋放的訊號。按照研究原本的分析規則，P41 製備出來的細胞檢測為陰性。後來在較寬鬆的重新分析中出現了陽性結果，但由於擔心假陽性，這個結果最終被撤回：檢測板有裂縫，可能發生液體洩漏，而且沒有剩餘產品可重新測試。研究人員也無法透過 T 細胞受體的獨特「指紋」——即克隆型（clonotypes）——追蹤輸注細胞。沒有剩餘產品可確定哪些指紋屬於輸注細胞；後來從血液獲得的混合免疫細胞樣本只用於較寬泛的分析，並沒有做產品與血液的一一匹配。因此，現有樣本不能直接證明輸注產品中的細胞長期持續存在或發生擴增。

因此，研究沒有證明 P41 輸注的細胞識別了預定標的，沒有證明這些細胞持續存在於體內，也沒有證明它們造成了完全緩解。

P35：超過 31.8 個月，然後追蹤結束

P35 納入研究時 14 歲，患 第 4 級髓母細胞瘤，這是一種高惡性度腦癌；最初診斷發生在 7 歲。到納入研究時，疾病已經復發 3 次，患者此前接受過 17 種針對疾病的治療。

TAA-T 之後，論文報告患者在沒有額外抗腫瘤治療的情況下，掃描長期保持穩定。原始資料記錄的無病期為自首次輸注起超過 31.8 個月。到這一時點，P35 離開研究。在研究統計中，這次觀察被設限（censored）：追蹤在這裡停止，而不會假設之後發生了什麼。不能把這段時間人為延長到論文的最終資料截止日。

基線時，疾病既不能可靠測量，也無法從掃描中充分評估到能夠給出反應分類。既往治療非常複雜，又沒有隨機對照，因此不可能把這段無病期歸因於某一個干預。

P36：輸注前有手術和化療，輸注後又接受標靶治療

P36 納入研究時 14 歲，患復發性兒童膠質母細胞瘤。此前在標準化療加放療以及一種實驗性 PARP 抑制劑治療後，疾病仍然進展；PARP 抑制劑旨在阻斷腫瘤細胞修復受損 DNA 的一種途徑。腫瘤在首次輸注約 3 個月前進展；隨後、在 TAA-T 之前，患者又接受了再次手術和替莫唑胺化療。

在主動進行 TAA-T 治療期間，沒有給予其他針對疾病的治療；但在最後一次輸注後，P36 又接受了 7 個月的 CDK4/6 抑制劑，這是一種旨在減慢細胞分裂的標靶藥物。原始資料記錄的無病期為自首次輸注起超過 51.6 個月，並且在研究資料截止日當時仍在持續。

這是三段無病期中最長的一段，但它位於一個包含手術、化療、TAA-T 和之後標靶治療的治療序列中。試驗無法把這些干預各自的作用拆開。

為什麼「發生在之後」不能變成「因為它而發生」

這三個病例之所以值得關注，恰恰是因為它們的限制與結果被放在一起。

ReMIND 沒有隨機化，沒有同期對照組，規模也不足，而且本來就不是為檢驗治療是否有效而設計。B、C 兩組合併了不同診斷、不同腫瘤負荷、不同既往治療和不同預期病程；把它們合併，是研究者看過資料後作出的描述性選擇。C 組在輸注前加入了降低免疫細胞的化療，B 組沒有。有些患者在 TAA-T 之後又接受其他治療。那些長期沒有進展的患者，在開始時可見的腫瘤量都很少，而這一點本身也可能影響結局。

ClinicalTrials.gov 與論文對「參加研究的人數」使用了不同計數方式。登錄頁面目前列出 33 人納入研究，並把主要安全性指標集中在前 42 天。論文和方案則從 51 名簽署同意書的人開始，報告其中 33 人最終接受輸注，並把主要問題描述為安全性、治療能否製備和輸注，以及哪一劑量應進入後續研究。本文採用論文和方案中的定義，而不把兩套計數系統混在一起。

這些限制並不會讓三段長期無病期變得不重要。它們決定的是：這些證據可以承擔哪一種重要性。

目前的結果是一個初步訊號：它給出了繼續測試這套策略的理由，但下一步研究應真正為估計臨床獲益而設計，採用更清晰的生物學測量，並設計能夠把治療作用與患者選擇、時間因素和其他治療區分開的比較組。它不是「三個孩子被 T 細胞治癒」的證據。它也不是這些細胞跨過血腦障壁——血液循環和腦組織之間的保護性邊界——並殺死腫瘤的證據。這也不是家庭目前可以在研究之外申請獲得的治療。

下一步是什麼

ReMIND 最現實的問題——「這種治療能不能做出來、能不能輸進去？」——需要兩個數字來回答。48 名完成採血的患者中，41 人製得達到試驗最初計畫劑量或更高水平的 TAA-T 產品；51 名簽署同意書的人中，33 人至少接受一次輸注。治療製備流程在試驗期間也得到改善。這些臨床經歷值得進一步研究，但下一項研究必須問一個不同的問題。

研究人員需要確定：這些細胞是否能夠可靠識別預定標的？它們去了哪裡？能持續多久？與其他治療相比，患者結局是否改善？更大規模研究也需要描述少見的不良反應。如果未來試驗要真正檢驗獲益，就必須保留這項 I 期研究無法分辨的差異：腫瘤類型、疾病負荷、輸注前化療、既往治療，以及之後接受的治療。

對於面對兒童腦腫瘤的家庭來說，「不確定」不等於「什麼都沒有」。三段很長的無病期值得被認真看待，但不必被包裝成承諾。最尊重人的希望，是同時如實告訴人們：我們還有多少不知道。

重點摘要

ReMIND 是一項早期 I 期試驗。研究人員從每名參與者自己的血液中培養 T 細胞，並在實驗室中擴增那些會對三種可能存在於癌細胞中的蛋白質產生反應的細胞。51 名患高風險腦或脊髓腫瘤、簽署同意書的兒童和年輕人中，48 人完成採血，41 人製得達到最初計畫劑量或更高水平的產品，33 人至少接受一次輸注。大多數記錄到的健康問題為輕度或中度，但 3 名接受輸注的患者出現了被認為至少可能與治療有關的重度或更嚴重事件；其中兩人發生可能與治療有關的嚴重腦或腫瘤腫脹事件，包括一例死亡，並達到試驗的劑量限制規則。在侵襲性腦幹腫瘤組中，沒有任何掃描顯示足夠的縮小或消失，從而達到預先規定的反應門檻值。在非腦幹腫瘤組中，三名年輕患者從首次輸注起的無病期分別超過 31.8、41.2 和 51.6 個月，其中一人按影像標準被歸類為完全緩解。一名患者離開研究後追蹤結束；另兩段無病期在截止時仍在持續。試驗沒有對照組，也不是為確立臨床獲益而設計，因此無法說明實驗性 T 細胞治療是否造成了這些結果。

務實檢視

論文真正顯示了什麼： 48 名完成採血的患者中，41 人製得達到試驗最初計畫劑量或更高水平、針對三種腫瘤相關蛋白質的個人化 T 細胞產品；51 名簽署同意書的人中，33 人至少接受一次輸注。統計模型選定了後續研究建議使用的劑量。試驗記錄了這組患者出現的健康問題，也記錄了輸注後的三段長期無病期。

哪些地方有希望、但尚未證明： 實驗性 T 細胞可能對部分患者的疾病控制有所貢獻，尤其是那些起始時可見腫瘤量很少的人；經過有對照的進一步檢驗後，這種方法也可能具有臨床價值。

論文沒有顯示什麼： 它沒有證明治療治癒了三個孩子；沒有證明完全緩解或長期無病期由治療造成；沒有證明 P41 輸注的細胞識別了預定標的或持續存在於體內；沒有證明這種方法對侵襲性腦幹腫瘤有效；也沒有證明這種治療已可獲得或在廣泛人群中安全。

主要侷限： 這是一項早期安全性和劑量研究，所有人都知道接受了什麼治療，也沒有人被隨機分配到比較組；33 名接受輸注的患者診斷各不相同；早期療效訊號並不是研究的主要問題；不同組的存活期從不同時間點開始計算；C 組只有 4 名接受輸注的患者，而且使用了輸注前降低免疫細胞的化療；部分患者還接受其他治療；三名突出病例在開始時都沒有一個能夠從影像上可靠測量的腫瘤區域——P41 仍有醫師可以追蹤的可見病灶，而 P35 和 P36 的病灶則無法充分評估到可以給出反應分類；實驗室證據不能把輸注細胞與後續結局直接連起來；另外，一例死亡達到了試驗最嚴重的毒性規則。

普通讀者應該有多大把握？ 對於「這項治療在該群組中能夠被製備和輸注，以及研究記錄到了哪些健康問題」這些窄結論，可以有較高信心。對三段無病期確實發生在輸注之後，也可以有較高信心。但對於「實驗性 T 細胞治療造成了這些結局」，應保持低信心，因為這項試驗並不是為回答這個因果問題而設計的。