სამი ახალგაზრდა პაციენტი ექსპერიმენტული T უჯრედების მიღებიდან წლების შემდეგ ცოცხალი და დაავადების გარეშე იყო. ფაზა 1-ის კვლევა ვერ გვაჩვენებს, რამ გამოიწვია ეს შედეგები

სამი ახალგაზრდა პაციენტი ექსპერიმენტული T უჯრედების მიღებიდან წლების შემდეგ ცოცხალი და დაავადების გარეშე იყო. ფაზა 1-ის კვლევა ვერ გვაჩვენებს, რამ გამოიწვია ეს შედეგები

31.8 თვეზე მეტი. 41.2 თვეზე მეტი. 51.6 თვეზე მეტი.

ეს არის დაავადების გარეშე სამი პერიოდი, რომლებიც ექსპერიმენტული T-უჯრედული მკურნალობის პირველი ინფუზიიდან დაფიქსირდა. პირველი ეკუთვნოდა 14 წლის პაციენტს, რომლის მედულობლასტომა რამდენჯერმე დაბრუნდა; დაკვირვება დასრულდა, როდესაც პაციენტმა კვლევა დატოვა. მეორე იყო 8 წლის ბავშვი იშვიათი ასტრობლასტომით და ნაშრომის მონაცემთა ბოლო თარიღზე კვლავ გრძელდებოდა. მესამე ეკუთვნოდა 14 წლის პაციენტს დაბრუნებული გლიობლასტომით და ისიც კვლავ გრძელდებოდა.

თვეების რაოდენობა შეიძლება კლინიკურად და შორეულად ჟღერდეს. აქ ეს ერთადერთი პატიოსანი გზაა ადამიანური ფაქტის დასანახად. ნაშრომი არ გვეუბნება, რას ნიშნავდა ეს წლები ამ ბავშვებისთვის. მაგრამ გვეუბნება, რომ მაღალი რისკის ტვინის სიმსივნის მქონე სამი ახალგაზრდა პაციენტი უჯრედების მიღების შემდეგ წლებით გაზომილი პერიოდების განმავლობაში ცოცხალი იყო დოკუმენტირებული დაავადების გარეშე.

ის არ გვეუბნება, რომ ეს შედეგები უჯრედებმა გამოიწვია.

ეს განსხვავება ამ ისტორიის საფუძველია. ReMIND იყო ღია-label კვლევა — ოჯახებმა და ექიმებმა იცოდნენ, რომელი მკურნალობა მიიღეს პაციენტებმა. ის ასევე არარანდომიზებული იყო: წინასწარ დანიშნული საკონტროლო ჯგუფი არ არსებობდა. და ეს იყო ფაზა 1 — ადრეული კვლევა, რომლის პირველი მიზანი იყო შეემოწმებინა, შეიძლება თუ არა მრავალსამიზნიანი T უჯრედების დამზადება, შეყვანა და ტოლერირებად დოზაზე შესწავლა, და არა ის, აუმჯობესებდა თუ არა მკურნალობა გადარჩენას. კვლევამ სამი გამორჩეული კლინიკური ისტორია აღწერა. მან ასევე აღწერა, რომ აგრესიული ტვინის ღეროს სიმსივნის ჯგუფში არც ერთ სკანზე შემცირება ან გაქრობა საკმარისი არ იყო წინასწარ განსაზღვრული პასუხის ზღვრის მისაღწევად; დაფიქსირდა სიმსივნის შეშუპებასთან დაკავშირებული ორი სერიოზული მოვლენა, რომლებიც შესაძლოა მკურნალობას უკავშირდებოდა, და ერთი ფატალური მოვლენა, რომელიც პროტოკოლის წესებით დოზის შემდგომი გაზრდის წინააღმდეგ ჩაითვალა.

წლები რეალურია. მიზეზობრივი მიკუთვნება — გაურკვეველი. ორივე სიმართლე მთავარ ამბავში უნდა დარჩეს.

მკურნალობა, რომელიც თითოეული პაციენტის საკუთარი სისხლიდან მზადდებოდა

მკურნალობას TAA-T therapy ჰქვია — tumor-associated-antigen-specific T უჯრედები, ანუ სიმსივნესთან ასოცირებული ანტიგენების სპეციფიკური T უჯრედები. T უჯრედები იმუნური უჯრედებია, რომლებსაც კონკრეტული მოლეკულური ფრაგმენტების ამოცნობა შეუძლია. მკვლევრებმა თითოეული მონაწილისგან სისხლი აიღეს, შემდეგ მისი საკუთარი T უჯრედები ლაბორატორიაში გაზარდეს და სამი სიმსივნესთან ასოცირებული ცილის ფრაგმენტებს დაუკავშირეს: WT1 (Wilms tumor 1), PRAME (preferentially expressed antigen in melanoma) და survivin, ცილა, რომელიც უჯრედის გადარჩენასა და დაყოფაში მონაწილეობს. ეს ცილები შეიძლება ბავშვთა ტვინის სიმსივნეებში არსებობდეს და იმუნური უჯრედებისთვის სამიზნე ნიშნებად იქცეს, თუმცა ისინი მხოლოდ კიბოსთვის სპეციფიკური არ არის.

ეს CAR-T უჯრედები არ ყოფილა. CAR-T არის გენეტიკურად მოდიფიცირებული T უჯრედები, რომლებსაც ლაბორატორიულად შექმნილი ახალი რეცეპტორი — არჩეული სამიზნის ახალი „სენსორი“ — ეძლევა. ReMIND-მა სხვა მიდგომა გამოიყენა: გენეტიკური ინჟინერიის გარეშე შეარჩია და გაამრავლა ბუნებრივად არსებული T უჯრედები, რომლებიც სამი ცილოვანი სამიზნის ფრაგმენტებს რეაგირებდა. უჯრედები შემოწმდა, გაიყინა და მოგვიანებით ვენაში შეიყვანეს. ერთი სამიზნის ნაცვლად სამის არჩევით მკვლევრებს სურდათ შეემცირებინათ იმის ალბათობა, რომ სხვადასხვა ტიპის უჯრედებისგან შემდგარი სიმსივნე გაექცეოდა მკურნალობას იმიტომ, რომ კონკრეტული სამიზნე მხოლოდ ზოგიერთ უჯრედზე იყო.

ეს სარწმუნო სტრატეგიაა და არა დადასტურებული კლინიკური მექანიზმი. კვლევამ არ აჩვენა, რომ შეყვანილი უჯრედები კონკრეტულ სიმსივნეში შევიდა, იქ დარჩა ან ის მოკლა. პირველადი კითხვები უფრო საბაზისო იყო: შეიძლებოდა თუ არა გამოსაყენებელი პროდუქტის დამზადება, მისი შეყვანა, რომელი დოზა უნდა გადასულიყო შემდეგ კვლევაში და რა ტოქსიკურობა გამოჩნდებოდა?

ReMIND-ში Children’s National Hospital-ში სამი ჯგუფი იყო. ჯგუფი A მოიცავდა ახლად დიაგნოსტირებულ diffuse intrinsic pontine glioma (DIPG)-ს — აგრესიულ სიმსივნეს, რომელიც ტვინის ღეროს ნაწილში, pons-ში, იზრდება და ქირურგიულად მოსაშორებლად რთულია. ჯგუფი B მოიცავდა ტვინისა და ზურგის ტვინის, მაგრამ არა ტვინის ღეროს, სიმსივნეებს, რომლებიც დაბრუნდა, მკურნალობას გაუძლო ან გაუარესდა. არც ერთ ჯგუფს არ ჩაუტარდა lymphodepletion — მოკლე ქიმიოთერაპია, რომელიც იმუნური უჯრედების ინფუზიამდე დროებით ამცირებს ორგანიზმში არსებული იმუნური უჯრედების ნაწილს. ჯგუფი C იყო ოთხპაციენტიანი გაფართოება დაბრუნებული, არა-ტვინის-ღეროს სიმსივნეებისთვის და ინფუზიამდე დაემატა ასეთი ქიმიოთერაპია fludarabine-ითა და cyclophosphamide-ით.

ორმოცდათერთმეტმა თანხმობა განაცხადა; ოცდაცამეტმა ინფუზია მიიღო

პაციენტთა რაოდენობა პრაქტიკულ ყოველ საფეხურზე მცირდებოდა.

ორმოცდათერთმეტმა პაციენტმა თანხმობა განაცხადა. ორმოცდარვას სისხლი აუღეს. ამ 48-დან 41-ს, ანუ 85.4%-ს, TAA-T პროდუქტი კვლევის პირველი დაგეგმილი დოზით ან უფრო მაღალი დოზით დაუმზადდა. ოცდაცამეტმა მიიღო სულ მცირე ერთი ინფუზია: 11-მა ჯგუფი A-ში, 18-მა ჯგუფი B-ში და 4-მა ჯგუფი C-ში.

ზოგი პაციენტი მკურნალობამდე აღარ აკმაყოფილებდა კვლევის პირობებს ან გარდაიცვალა. სისხლაღებული შვიდი პაციენტისთვის პირველი დაგეგმილი დოზის დონეზე გამოსაყენებელი პროდუქტის მიღება ვერ მოხერხდა: ექვს შემთხვევაში უჯრედები ლაბორატორიაში საკმარისად ვერ გამრავლდა, ერთ შემთხვევაში კი პროდუქტმა სავალდებულო ხარისხის შემოწმება ვერ გაიარა. ცხრა პაციენტი, რომელთა საწყისი უჯრედული რაოდენობა არასაკმარისი იყო, უფრო დაბალ დოზაზე გადაიყვანეს.

პროცესი კვლევის განმავლობაში გაუმჯობესდა. სისხლის უფრო დიდი მოცულობის აღებისა და უჯრედების ზრდის მეთოდის ცვლილების შემდეგ, იმ 14 პაციენტიდან, ვისაც სისხლი უკვე ახალი წესით აუღეს, ყველასთვის დამზადდა სულ მცირე ერთი სამკურნალო დოზა კვლევის პირველი დაგეგმილი დოზის დონეზე ან უფრო მაღლა. ეს რეალური მტკიცებულებაა მკურნალობის დამზადების შესაძლებლობის შესახებ. ეს პაციენტის კლინიკური შედეგი არ არის.

დოზა–უსაფრთხოების სტატისტიკური მოდელის გამოყენებით კვლევამ სამიზნედ აირჩია 80 მილიონი უჯრედი თითო დოზაზე სხეულის შეფასებული ზედაპირის ყოველ კვადრატულ მეტრზე (8 × 10^7 უჯრედები/m²). სხეულის ზედაპირის ფართობი სიმაღლისა და წონისგან გამოთვლილი სხეულის საერთო ზომის კლინიკური შეფასებაა; ეს არ ნიშნავს, რომ ექიმებმა კანის უბანი, ტვინი ან სიმსივნე გაზომეს. ონკოლოგიურ და პედიატრიულ კვლევებში მას სხვადასხვა ზომის პაციენტებისთვის დაგეგმილი დოზის შესაფარდებლად იყენებენ — მაგალითად, 1.2 m² შეფასებული სხეულის ზედაპირის მქონე პაციენტისთვის ერთი ინფუზიის სამიზნე დოზა 96 მილიონი უჯრედი იქნებოდა. მოდელმა 80 მილიონ უჯრედები/m² დოზა ასევე შეფასებულ მაქსიმალურ ტოლერირებად დოზად მონიშნა — ყველაზე მაღალ დოზად, რომელიც მოსალოდნელია კვლევის მიუღებელი ტოქსიკურობის ზღვარს ქვემოთ დარჩეს. ფორმულირება მნიშვნელოვანია: რეალურად მკურნალ პაციენტებში დაკვირვებული ტოქსიკურობის ზღვარი მიღწეული არ ყოფილა. ეს იყო მოდელზე დაფუძნებული რეკომენდაცია ფაზა 2-ის კვლევისთვის და არა მტკიცებულება, რომ დოზა ფართოდ უსაფრთხოა.

დაფიქსირებული გვერდითი მოვლენების უმეტესობა მსუბუქი ან ზომიერი იყო. ერთმა ფატალურმა მოვლენამ დოზის შემზღუდავი ტოქსიკურობის წესი დააკმაყოფილა

არასასურველი event არის კვლევის დროს დაფიქსირებული ჯანმრთელობის ნებისმიერი პრობლემა; ის ავტომატურად მკურნალობით გამოწვეული არ არის. ხარისხი 1 და 2 ნიშნავს მსუბუქსა და ზომიერს, მე-3 ხარისხი — მძიმე მოვლენას, მე-4 ხარისხი — სიცოცხლისთვის საშიშს, მე-5 ხარისხი კი სიკვდილს. ReMIND-ში დაფიქსირებული 332 არასასურველი event-იდან 293, ანუ 88%, 1-ლი ხარისხი ან 2 იყო. ხშირი მოვლენები იყო თავის ტკივილი, დაღლილობა ან ლეთარგია, გულისრევა და ღებინება. ინფუზიის მიმღები 33 პაციენტიდან სამს მკურნალობის შემდეგ გამოუვლინდა ან გაუუარესდა მე-3 ხარისხი ან უფრო მძიმე მოვლენა, რომელიც სულ მცირე შესაძლო კავშირში ჩაითვალა TAA-T თერაპიასთან. ორ პაციენტს ჰქონდა შესაძლო კავშირის მქონე სერიოზული მოვლენა edema-სთან — ტვინის ან სიმსივნის შიგნით ან გარშემო შეშუპებასთან — დაკავშირებით.

ერთი მათგანი იყო P27, DIPG-ის მქონე პაციენტი. ინფუზიიდან ათი დღის შემდეგ P27-ს განუვითარდა hydrocephalus — ტვინის შიგნით სითხის საშიში დაგროვება — სიმსივნის შეშუპებასა და სუნთქვის გაძნელებასთან ერთად. მდგომარეობა არ გაუმჯობესდა მას შემდეგაც, რაც ექიმებმა სითხის გამოსადინარი მილი, shunt, ჩადგეს და შეშუპების შესამცირებლად სტეროიდული მკურნალობა გააძლიერეს. ფატალური მოვლენა კლასიფიცირდა როგორც მე-5 ხარისხი დოზა-limiting toxicity: პროტოკოლის მიხედვით ის საკმარისად სერიოზული იყო დოზის შემდგომი გაზრდის წინააღმდეგ ჩასათვლელად.

კვლევის უსაფრთხოების ჩანაწერი ერთდროულად ინარჩუნებს მიზეზობრივი მიკუთვნების ორ შეფასებას: მოვლენა ჩაითვალა შესაძლოა დაკავშირებულად TAA-T თერაპიასთან და სავარაუდოდ დაკავშირებულად ძირითად დაავადებასთან. ვიზუალიზაცია სიმსივნის პროგრესიას შეესაბამებოდა. კვლევას ერთი მიზეზის არჩევა არ შეუძლია და არც მის შესახებ სტატიამ უნდა აირჩიოს.

სიკვდილის შემდეგ ჩარიცხვა დროებით შეჩერდა. პროტოკოლი შეიცვალა: საჭირო გახდა ნევროლოგიური სტაბილურობის უფრო ხანგრძლივი პერიოდი და რადიაციასა და პირველ ინფუზიას შორის უფრო მოკლე ინტერვალი. შემდეგ ჯგუფი A-ში კიდევ ხუთი პაციენტი იმავე ან უფრო მაღალი დაგეგმილი დოზებით მკურნალობდა და დოზის შემზღუდავი წესის შესაბამისი სხვა მოვლენა აღარ დაფიქსირდა.

მეორე სერიოზული მოვლენა იყო P42-ში, რომელსაც thalamus-ში, ტვინის ღრმა ნაწილში, გაუარესებული diffuse midline glioma ჰქონდა. ინფუზიიდან თექვსმეტი დღის შემდეგ magnetic რეზონანსული ვიზუალიზაცია (MRI)-მ ტვინის შეშუპება აჩვენა თავის ტკივილთან და სხვა ნევროლოგიურ სიმპტომებთან ერთად. სიმპტომები საწყის დონეს დაუბრუნდა bevacizumab-ის შემდეგ — პრეპარატი, რომელსაც სიმსივნესთან დაკავშირებული შეშუპების შემცირება შეუძლია. ამ მოვლენამ დოზის შემზღუდავი წესი არ დააკმაყოფილა.

ჯგუფი C-ის ოთხივე პაციენტს დროებით განუვითარდა მე-3 ხარისხი cytopenia — სისხლის უჯრედების დაბალი რაოდენობა — რასაც ინფუზიამდე ჩატარებული ქიმიოთერაპიისგან ელოდნენ; ეს მოვლენები TAA-T-ის გაერთიანებული უსაფრთხოების ანალიზიდან გამორიცხეს. მთელი კვლევის მასშტაბით ერთ მონაწილეს რეტროსპექტულად შეესაბამებოდა მსუბუქი cytokine გამოშვება syndrome-ის კრიტერიუმები — მთელ სხეულში მიმდინარე ანთებითი რეაქციის, რომელიც იმუნური უჯრედების აქტივაციისას შეიძლება განვითარდეს.

ზომიერი დასკვნაა, რომ ამ მცირე ფაზა 1-ის კოჰორტაში TAA-T მკურნალობა ზოგადად ტოლერირებადი იყო. შეუზღუდავი სიტყვა უსაფრთხო წაშლიდა კვლევის მცირე ზომას, ორ სერიოზულ შეშუპების მოვლენასა და ფატალურ დოზის შემზღუდავ ტოქსიკურობას.

რა მოხდა სხვადასხვა კოჰორტაში

ორი კლინიკური პოპულაცია ცალ-ცალკე უნდა დარჩეს.

ჯგუფი A-ში, DIPG ჯგუფში, პროგრესირების გარეშე გადარჩენის მედიანა — დრო სიმსივნის გაუარესებამდე ან პაციენტის სიკვდილამდე — იყო 10.5 თვე დიაგნოზიდან. საერთო გადარჩენის მედიანა — დრო, რომლის განმავლობაშიც პაციენტები ცოცხლები იყვნენ — იყო 13.7 თვე დიაგნოზიდან. ათ პაციენტს ჰქონდა სკანები, რომელთა შეფასებაც პროტოკოლის წინასწარ განსაზღვრული პასუხის წესებით შეიძლებოდა: ექვსს ჰქონდა სტაბილური დაავადება, ანუ არც იმდენი შემცირება, რომ პასუხად ჩათვლილიყო, და არც იმდენი ზრდა, რომ პროგრესიად; ოთხს ჰქონდა პროგრესირებადი დაავადება. არც ერთ სკანზე შემცირება ან გაქრობა საკმარისი არ იყო კვლევის წინასწარ განსაზღვრული ობიექტური პასუხის ზღვრის მისაღწევად.

Arms B და C-ში ერთად გაერთიანდა რამდენიმე არა-ტვინის-ღეროს სიმსივნე, რომლებიც დაბრუნდა, მკურნალობას გაუძლო ან გაუარესდა, რადგან ჯგუფი C ცალკე აზრიანი შედარებისთვის ძალიან პატარა იყო. აქ გადარჩენა ითვლებოდა პირველი ინფუზიიდან და არა დიაგნოზიდან. სიმსივნის გაუარესებამდე ან სიკვდილამდე მედიანური დრო იყო 5.0 თვე, ხოლო სიცოცხლის მედიანური დრო — 12.7 თვე, ორივე ინფუზიიდან. ეს შეფასებები პირდაპირ ვერ შეედრება ჯგუფი A-ის დიაგნოზიდან დათვლილ მონაცემებს.

Arms B და C-ის ათ პაციენტს ჰქონდა measurable დაავადება — სულ მცირე ერთი სიმსივნური უბანი, რომლის ზომის საიმედოდ გაზომვაც სკანზე შეიძლებოდა. ხუთს ჰქონდა სტაბილური და ხუთს პროგრესირებადი დაავადება. სტაბილურად კლასიფიცირებული ხუთიდან ერთ პაციენტს, P37-ს, დაზიანების 90%-ზე მეტი შემცირება ჰქონდა, მაგრამ მეორე სკანამდე მდგომარეობა გაუარესდა და შედეგის დადასტურება ვერ მოხერხდა. Partial პასუხი მოითხოვდა როგორც პროტოკოლის წინასწარ განსაზღვრულ ზღვარზე მეტი შემცირებას, ისე მოგვიანებით დამადასტურებელ სკანს, ამიტომ პროტოკოლმა P37-ის შედეგი partial პასუხად არ ჩათვალა.

კიდევ ხუთ პაციენტს ჰქონდა nonmeasurable but evaluable დაავადება: ექიმებს სკანებზე ცვლილების შეფასება შეეძლოთ, მაგრამ არც ერთი სიმსივნური უბანი არ აკმაყოფილებდა საიმედო ზომითი გაზომვის პირობებს. მათი საუკეთესო შედეგები იყო ერთი სრული პასუხი, სამი სტაბილური დაავადება და ერთი progressive დაავადება. სრული პასუხი ეკუთვნოდა P41-ს. პროტოკოლის სკანირების წესებით „სრული პასუხი“ ნიშნავდა ხილული non-სამიზნე დაავადების გაქრობას; ეს განკურნების მტკიცებულება არ იყო. ის არ წარმოადგენდა measurable სამიზნე lesion-ის საიმედო პროცენტულ შემცირებას და ამიტომ ათპაციენტიან measurable-დაავადება ჯგუფში არ შედის.

სამი სიცოცხლე, მტკიცებულების სამი განსხვავებული ისტორია

სამი ხანგრძლივი პერიოდის არასწორად წაკითხვა ყველაზე ადვილია, როცა ისინი ერთ წინადადებაში იკუმშება. მათი მკურნალობის ისტორიები და გაზომვის შეზღუდვები ერთნაირი არ იყო.

P41: სრული პასუხი რთული საწყისი შეფასებით

P41 კვლევაში 8 წლის ასაკში შევიდა დაბრუნებული astroblastoma-თი, რომელსაც EWSR1-BEND2 გენი rearrangement ჰქონდა — იშვიათი სიმსივნური თვისება, სადაც ორი გენი შეერთებულია. სიმსივნე მესამე პარკუჭს, ტვინის ღრმად მდებარე სითხით სავსე სივრცეს, მოიცავდა. ბავშვს ჩატარებული ჰქონდა ქირურგიული მოცილება და ფოკუსირებული რადიაცია, შემდეგ TAA-T-მდე დაახლოებით შვიდი თვით ადრე რადიაციის მეორე კურსი, ხოლო დაბალდოზიანი ქიმიოთერაპია ინფუზიამდე დაახლოებით ორი თვით ადრე დასრულდა. P41 შევიდა ჯგუფი C-ში, მიიღო ინფუზიამდე იმუნური უჯრედების შემამცირებელი ქიმიოთერაპია და შემდეგ სამი TAA-T ინფუზია.

სპეციალისტების მიერ ტვინის სკანების ხელახლა შეფასების შემდეგ საწყისი დაავადება კლასიფიცირდა როგორც nonmeasurable but evaluable — საკმარისად ხილული შეფასებისთვის, მაგრამ არა საიმედო ზომითი გაზომვისთვის. ბოლო ინფუზიიდან დაახლოებით ერთი წლის შემდეგ non-სამიზნე დაზიანების გაქრობამ ავტორების ვიზუალიზაცია სრული-პასუხი კლასიფიკაციას დაუჭირა მხარი. საწყისი მონაცემები აჩვენებს დაავადების გარეშე პერიოდს პირველი ინფუზიიდან 41.2 თვეზე მეტს, რომელიც 2026 წლის 1 იანვრის cutoff-ზე კვლავ გრძელდებოდა.

ეს კვლევის ყველაზე შთამბეჭდავი დაკვირვებაა და ამავე დროს მისი ყველაზე მყიფე მიზეზობრივი ისტორია. სიმსივნის ბუნებრივი მიმდინარეობა არასრულადაა განსაზღვრული. დასაწყისში სიცოცხლისუნარიანი სიმსივნის რაოდენობის საიმედოდ დადგენა რთული იყო. უჯრედებამდე ჩატარდა ხელახალი რადიაცია და ქიმიოთერაპია. პასუხი დაგვიანებული იყო და საკონტროლო ჯგუფი არ არსებობდა.

იმუნური მტკიცებულება ამ ხარვეზს ვერ ხურავს. კვლევამ გამოიყენა ELISpot ანალიზი — ლაბორატორიული ტესტი, რომელიც განსაზღვრავს სიგნალებს, რომლებსაც ცალკეული T უჯრედები არჩეულ სამიზნეზე რეაქციისას გამოყოფს. P41-ის დამზადებულმა უჯრედებმა კვლევის საწყისი ანალიზის წესებით უარყოფითი შედეგი აჩვენა. დადებითი შედეგი მხოლოდ ნაკლებად მკაცრი ხელახალი ანალიზით გამოჩნდა და მოგვიანებით false-დადებითი-ის ეჭვის გამო ამოიღეს; ტესტის ფირფიტა გაბზარული იყო, შესაძლებელი იყო გაჟონვა და ხელახალი ტესტისთვის პროდუქტი აღარ დარჩა. მკვლევრებმა ასევე ვერ შეძლეს ინფუზირებული უჯრედების უნიკალური T-cell-receptor „თითის ანაბეჭდებით“, ანუ clonotypes-ით, თვალყურის დევნება. პროდუქტი აღარ იყო დარჩენილი იმის დასადგენად, რომელი clonotype ეკუთვნოდა ინფუზიას, ხოლო მოგვიანებით სისხლიდან აღებული შერეული იმუნური უჯრედების ნიმუშები მხოლოდ ფართო ანალიზში გამოიყენეს და არა პროდუქტისა და სისხლის პირდაპირ შესადარებლად. ამიტომ არსებული ნიმუშები ვერ ადგენდა უშუალოდ ინფუზიის პროდუქტის უჯრედების ხანგრძლივ შენარჩუნებას ან გამრავლებას.

ამრიგად, კვლევამ არ აჩვენა, რომ P41-ის ინფუზირებულმა უჯრედებმა მიზნობრივი ცილები ამოიცნო, ორგანიზმში დარჩა ან სრული პასუხი გამოიწვია.

P35: 31.8 თვეზე მეტი, შემდეგ შემდგომი დაკვირვება დასრულდა

P35 კვლევაში 14 წლის ასაკში შევიდა მე-4 ხარისხი medulloblastoma-თი — მაღალი ხარისხის ტვინის კიბოთი, რომელიც პირველად 7 წლის ასაკში დაუდგინდა. ჩართვის მომენტისთვის დაავადება სამჯერ იყო დაბრუნებული და პაციენტს 17 დაავადების საწინააღმდეგო მკურნალობა ჰქონდა მიღებული.

TAA-T-ის შემდეგ ნაშრომი აღწერს სკანებზე ხანგრძლივ სტაბილურობას დამატებითი ანტისიმსივნური მკურნალობის გარეშე. საწყისი მონაცემები აფიქსირებს დაავადების გარეშე პერიოდს პირველი ინფუზიიდან 31.8 თვეზე მეტს. ამ მომენტში P35-მა კვლევა დატოვა. კვლევის სტატისტიკაში დაკვირვება censored გახდა: შემდგომი დაკვირვება იქ შეწყდა და იმის შესახებ დაშვება არ გაკეთებულა, რა მოხდა შემდეგ. ეს პერიოდი ნაშრომის საბოლოო cutoff-მდე არ უნდა გავაგრძელოთ.

საწყის ეტაპზე დაავადების საიმედოდ გაზომვა ან სკანებზე საკმარისად შეფასება პასუხის კლასიფიკაციისთვის ვერ ხერხდებოდა. ხანგრძლივი მკურნალობის ისტორია და რანდომიზებული შედარების არქონა შეუძლებელს ხდის ამ ინტერვალის ერთ კონკრეტულ ჩარევაზე მიწერას.

P36: ოპერაცია და ქიმიოთერაპია მანამდე, მიზნობრივი მკურნალობა შემდეგ

P36 კვლევაში 14 წლის ასაკში შევიდა დაბრუნებული პედიატრიული glioblastoma-თი, რომელიც სტანდარტული ქიმიოთერაპიისა და რადიაციის, ასევე ექსპერიმენტული PARP inhibitor-ის ფონზე პროგრესირდა — ეს პრეპარატი ბლოკავს ერთ გზას, რომელსაც სიმსივნური უჯრედები დაზიანებული DNA-ის შესაკეთებლად იყენებს. სიმსივნე პირველი ინფუზიიდან დაახლოებით სამი თვით ადრე პროგრესირდა; TAA-T-მდე განმეორებითი ოპერაცია და temozolomide ქიმიოთერაპია ჩატარდა.

აქტიური TAA-T მკურნალობისას დაავადებაზე მიმართული სხვა თერაპია არ ჩატარებულა, მაგრამ ბოლო ინფუზიის შემდეგ P36-მ შვიდი თვის განმავლობაში მიიღო CDK4/6 inhibitor — მიზნობრივი პრეპარატი, რომელიც უჯრედის დაყოფის შენელებისთვისაა შექმნილი. საწყისი მონაცემები აფიქსირებს დაავადების გარეშე პერიოდს პირველი ინფუზიიდან 51.6 თვეზე მეტს, რომელიც კვლევის cutoff-ზე კვლავ გრძელდებოდა.

ეს სამიდან ყველაზე გრძელი ინტერვალია. თუმცა ის ასევე იმ თანმიმდევრობის ნაწილია, რომელიც მოიცავს ოპერაციას, ქიმიოთერაპიას, TAA-T-ს და მოგვიანებით მიზნობრივ მკურნალობას. კვლევას მათი ეფექტების ერთმანეთისგან გამოყოფა არ შეუძლია.

რატომ ვერ გადაიქცევა „შემდეგ“ სიტყვად „იმიტომ, რომ“

ეს ისტორიები სწორედ იმიტომაა მნიშვნელოვანი, რომ მათი შეზღუდვებიც მათ გვერდით რჩება.

ReMIND არ იყო რანდომიზებული, არ ჰქონდა ერთდროული საკონტროლო ჯგუფი და არც საკმარისად დიდი იყო ან ისე იყო დაგეგმილი, რომ მკურნალობის ეფექტიანობა შეემოწმებინა. Arms B და C აერთიანებდა სხვადასხვა დიაგნოზს, დაავადების განსხვავებულ რაოდენობას, წინა მკურნალობებსა და მოსალოდნელ მიმდინარეობებს; მათი გაერთიანება აღწერითი გადაწყვეტილება იყო, რომელიც მკვლევრებმა მონაცემების ნახვის შემდეგ მიიღეს. ჯგუფი C-ში ინფუზიამდე იმუნური უჯრედების შემამცირებელი ქიმიოთერაპია დაემატა, ჯგუფი B-ში კი არა. ზოგმა პაციენტმა TAA-T-ის შემდეგ დამატებითი მკურნალობა მიიღო. იმ ადამიანებს, რომლებიც პროგრესირების გარეშე დარჩნენ, დასაწყისში ძალიან ცოტა ხილული სიმსივნე ჰქონდათ, რაც თვითონაც შეიძლება შედეგზე მოქმედებდეს.

ClinicalTrials.gov და ნაშრომი მონაწილეობას განსხვავებულად ითვლის. რეესტრი ამჟამად 33 ადამიანს ასახელებს enrolled-ად და უსაფრთხოების მთავარ საზომს პირველი 42 დღის განმავლობაში აკვირდება. ნაშრომი და პროტოკოლი იწყება 51 თანხმობის მიმცემი ადამიანით, აღწერს 33 ინფუზირებულს და მთავარ კითხვებად უსაფრთხოებას, მკურნალობის დამზადებისა და შეყვანის შესაძლებლობას და შემდეგ კვლევაში გადასატან დოზას ასახელებს. ეს სტატია ნაშრომისა და პროტოკოლის განსაზღვრებებს იყენებს და ორ დათვლის სისტემას ერთმანეთში არ ურევს.

არც ერთი ეს შენიშვნა სამ ინტერვალს უმნიშვნელოდ არ აქცევს. ისინი განსაზღვრავს, რა ტიპის მნიშვნელობის ტარება შეუძლია მტკიცებულებას.

შედეგი არის წინასწარი სიგნალი: მიზეზი, რომ სტრატეგია გამოიცადოს კვლევაში, რომელიც სარგებლის შეფასებისთვისაა შექმნილი, უფრო მკაფიო ბიოლოგიური გაზომვებითა და საკონტროლო ჯგუფით, რომელსაც შეუძლია მკურნალობის ეფექტი პაციენტების შერჩევის, დროისა და სხვა მოვლის ეფექტებისგან გამოყოს. ეს არ არის მტკიცებულება, რომ სამი ბავშვი T უჯრედებმა განკურნა. არც იმის მტკიცებულებაა, რომ უჯრედებმა blood-brain barrier — დამცავი საზღვარი სისხლსა და ტვინის ქსოვილს შორის — გადალახა და სიმსივნეები მოკლა. და ეს არ არის მკურნალობა, რომლის მოთხოვნაც ოჯახებს ამჟამად კვლევის გარეთ შეუძლიათ.

რა არის შემდეგი ნაბიჯი

ReMIND-ის პრაქტიკული კითხვა — შეიძლებოდა თუ არა მკურნალობის დამზადება და შეყვანა? — ორ რიცხვს მოითხოვს. პირველი დაგეგმილი დოზის დონეზე ან უფრო მაღლა TAA-T პროდუქტი დამზადდა სისხლაღებული 48 პაციენტიდან 41-სთვის, ხოლო თანხმობის მიმცემი 51 პაციენტიდან 33-მა სულ მცირე ერთი ინფუზია მიიღო. წარმოების პროცესიც კვლევის განმავლობაში გაუმჯობესდა. კლინიკური ისტორიები შემდგომ კვლევას ამართლებს, მაგრამ შემდეგმა კვლევამ სხვა კითხვა უნდა დასვას.

მკვლევრებმა უნდა დაადგინონ, რამდენად საიმედოდ ამოიცნობს უჯრედები მიზნობრივ სამიზნეებს, სად გადაადგილდება, რამდენ ხანს რჩება და უმჯობესდება თუ არა შედეგები სხვა მოვლასთან შედარებით. იშვიათი ზიანის დასახასიათებლად უფრო დიდი კვლევებიც იქნება საჭირო. მომავალმა, სარგებლის შესამოწმებლად შექმნილმა კვლევამ უნდა შეინარჩუნოს განსხვავებები, რომელთა გადაწყვეტაც ამ ფაზა 1-ს არ შეეძლო: სიმსივნის ტიპი, დაავადების რაოდენობა, ინფუზიამდე ქიმიოთერაპია, წინა მკურნალობა და შემდგომი მკურნალობა.

ბავშვთა ტვინის სიმსივნეებთან გამკლავებული ოჯახებისთვის გაურკვევლობა სიცარიელეს არ ნიშნავს. სამი ხანგრძლივი ინტერვალი შეიძლება ყურადღების ღირსი იყოს დაპირებად გადაქცევის გარეშე. იმედის ყველაზე პატივისმცემელი ფორმა ისაა, რომელიც გულწრფელად ამბობს, რამდენი რამ ჯერ კიდევ უცნობია.

მოკლე შეჯამება

ReMIND იყო ადრეული ფაზა 1-ის კვლევა T უჯრედებზე, რომლებიც თითოეული მონაწილის საკუთარი სისხლიდან გაიზარდა და ლაბორატორიაში გამრავლდა სამი ცილის მიმართ რეაქციისთვის, რომლებიც კიბოს უჯრედებში შეიძლება არსებობდეს. მაღალი რისკის ტვინის ან ზურგის ტვინის სიმსივნის მქონე 51 ბავშვსა და ახალგაზრდა ზრდასრულს შორის, რომლებმაც თანხმობა განაცხადეს, 48-ს სისხლი აუღეს, 41-ს პროდუქტი პირველი დაგეგმილი დოზით ან უფრო მაღლა დაუმზადდა, ხოლო 33-მა სულ მცირე ერთი ინფუზია მიიღო. დაფიქსირებული ჯანმრთელობის პრობლემების უმეტესობა მსუბუქი ან ზომიერი იყო, მაგრამ სამ ინფუზირებულ პაციენტს ჰქონდა მძიმე ან უფრო მძიმე მოვლენა, რომელიც სულ მცირე შესაძლო კავშირში ჩაითვალა; ორს ჰქონდა შესაძლოა დაკავშირებული სერიოზული ტვინის ან სიმსივნის შეშუპება, მათ შორის ერთი სიკვდილი, რომელმაც კვლევის დოზის შემზღუდავი წესი დააკმაყოფილა. აგრესიული ტვინის ღეროს სიმსივნის ჯგუფში არც ერთ სკანზე შემცირება ან გაქრობა საკმარისი არ იყო წინასწარ განსაზღვრული პასუხის ზღვრის მისაღწევად. არა-ტვინის-ღეროს ჯგუფებში სამ ახალგაზრდა პაციენტს პირველი ინფუზიიდან 31.8, 41.2 და 51.6 თვეზე მეტი დაავადების გარეშე პერიოდი ჰქონდა; ერთ შემთხვევაში სკანირების კრიტერიუმებით სრული პასუხი დაფიქსირდა. ერთ პაციენტზე შემდგომი დაკვირვება კვლევის დატოვებისას დასრულდა; დანარჩენი ორი ინტერვალი cutoff-ზე კვლავ გრძელდებოდა. კვლევას საკონტროლო ჯგუფი არ ჰქონდა, სარგებლის დასადგენად არ ყოფილა შექმნილი და ვერ აჩვენებს, რომ ეს შედეგები ექსპერიმენტულმა T-უჯრედულმა თერაპიამ გამოიწვია.

ზედმეტი ხმაურის გარეშე: შემოწმება

რას აჩვენებს ნაშრომი: სამი სიმსივნესთან ასოცირებული ცილის სამიზნე პერსონალიზებული T-უჯრედული პროდუქტი პირველი დაგეგმილი დოზით ან უფრო მაღლა დამზადდა სისხლაღებული 48 პაციენტიდან 41-სთვის; თანხმობის მიმცემი 51-დან 33-მა სულ მცირე ერთი ინფუზია მიიღო. სტატისტიკურმა მოდელმა შემდგომი ტესტისთვის დოზა აირჩია. კვლევამ აღწერა ჯანმრთელობის პრობლემები და ინფუზიის შემდეგ სამი ხანგრძლივი დაავადების გარეშე პერიოდი.

რა არის იმედისმომცემი, მაგრამ დაუმტკიცებელი: რომ ექსპერიმენტულმა T უჯრედებმა ზოგ პაციენტში დაავადების კონტროლს შეუწყო ხელი, განსაკუთრებით მაშინ, როცა დასაწყისში ძალიან ცოტა ხილული სიმსივნე იყო, და რომ კონტროლირებულ კვლევებში დამტკიცების შემდეგ ეს მიდგომა შეიძლება კლინიკურად სასარგებლო გახდეს.

რას არ აჩვენებს: რომ მკურნალობამ სამი ბავშვი განკურნა; რომ მან სრული პასუხი ან ხანგრძლივი ინტერვალები გამოიწვია; რომ P41-ის ინფუზირებულმა უჯრედებმა სამიზნეები ნამდვილად ამოიცნო ან ორგანიზმში დარჩა; რომ მიდგომა ამ აგრესიულ ტვინის ღეროს სიმსივნეში მუშაობს; ან რომ მკურნალობა ხელმისაწვდომი ან ზოგადად უსაფრთხოა.

მთავარი შეზღუდვები: ეს იყო ადრეული უსაფრთხოებისა და დოზის კვლევა, სადაც ყველამ იცოდა მიღებული მკურნალობა და არავინ ყოფილა რანდომიზებულად დანიშნული საკონტროლო ჯგუფში; ინფუზია მიიღო განსხვავებული დიაგნოზის მქონე 33 პაციენტმა; ადრეული სარგებლის ნიშნები მთავარი კითხვა არ იყო; ჯგუფებში გადარჩენა სხვადასხვა საწყისი მომენტიდან ითვლებოდა; ჯგუფი C-ში მხოლოდ ოთხი ინფუზირებული პაციენტი იყო და ინფუზიამდე იმუნური უჯრედების შემამცირებელი ქიმიოთერაპია გამოიყენებოდა; ზოგმა პაციენტმა სხვა მკურნალობაც მიიღო; სამ გამორჩეულ შემთხვევაში თავიდან არ არსებობდა სიმსივნური უბანი, რომლის საიმედოდ გაზომვაც სკანზე შეიძლებოდა — P41-ს კვლავ ჰქონდა ხილული დაავადება, რომლის დაკვირვებაც ექიმებს შეეძლოთ, ხოლო P35 და P36 საკმარისად კარგად ვერ შეფასდა პასუხის კლასიფიკაციისთვის; ლაბორატორიულმა მტკიცებულებამ ინფუზირებული უჯრედები მოგვიანებით შედეგებს პირდაპირ ვერ დაუკავშირა; და ერთმა ფატალურმა მოვლენამ კვლევის ტოქსიკურობის ყველაზე მძიმე წესი დააკმაყოფილა.

რამდენად უნდა ენდოს ფართო მკითხველი? მაღალი ნდობა ვიწრო დასკვნებში მკურნალობის დამზადებისა და შეყვანის შესაძლებლობასა და ამ ჯგუფში დაფიქსირებულ ჯანმრთელობის პრობლემებზე. მაღალი ნდობა, რომ სამი დოკუმენტირებული ინტერვალი ინფუზიის შემდეგ მართლაც მოხდა. დაბალი ნდობა, რომ ეს შედეგები ექსპერიმენტულმა T-უჯრედულმა თერაპიამ გამოიწვია, რადგან კვლევა ამ კითხვაზე პასუხისთვის არ ყოფილა შექმნილი.