Oral norovirus vaccine-მა challenge trial-ში infection შეამცირა — მაგრამ clinical endpoint ვერ შეასრულა

კონტროლირებადი ინფიცირების კვლევა სასარგებლო შემოვლითი გზაა, მაგრამ ფინიშის ხაზი არაა

ნოროვირუსი ის ვირუსია, რომელსაც ადამიანები ყველაზე ხშირად მოულოდნელ და მძიმე კუჭ-ნაწლავის ავადმყოფობას უკავშირებენ: ღებინებას, დიარეას, კრუნჩხვებსა და რამდენიმე დღიან მწვავე დისკომფორტს. ის ადვილად ვრცელდება იქ, სადაც ადამიანები საერთო ჰაერს, ზედაპირებს, სააბაზანოებს, საკვებსა და მოვლას იყოფენ — სკოლებში, მოხუცთა სახლებში, საავადმყოფოებში, სამხედრო ბაზებსა და ბავშვთა მოვლის ცენტრებში. ნოროვირუსის ლიცენზირებული ვაქცინა ჯერ არ არსებობს.

ამიტომ ეს კვლევა ნამდვილად საინტერესოა. ავტორებმა რანდომიზებულ, პლაცებოთი კონტროლირებულ ადამიანზე კონტროლირებადი ინფიცირების კვლევაში პერორალური ტაბლეტის ვაქცინა VXA-G1.1-NN გამოსცადეს. ზრდასრულებს ჯერ ვაქცინა ან პლაცებო მისცეს, შემდეგ კი შეგნებულად GI.1 ნოროვირუსით დააინფიცირეს. ვაქცინამ qPCR-ით გამოსავლენი ინფექცია შეამცირა, სისტემური და ლორწოვანი იმუნური პასუხები გამოიწვია და რამდენიმე დროით წერტილში განავალსა და ღებინების მასაში ვირუსული RNA-ის რაოდენობაც შეამცირა.

ადამიანზე კონტროლირებადი ინფიცირების კვლევაში ექსპოზიცია შემთხვევითი არ არის. ჯანმრთელ მოხალისეებს აცრიან ან პლაცებოს აძლევენ, შემდეგ კი კონტროლირებულ გარემოში პათოგენის ზუსტად გაზომილ დოზას შეგნებულად აძლევენ. ასეთი დიზაინი სიგნალს სწრაფად აჩენს, მაგრამ ჩვეულებრივ აფეთქებებში ვაქცინის მუშაობაზე დაკვირვების ტოლფასი არ არის.

ამიტომ სათაური „ნოროვირუსის ვაქცინა უკვე მოვიდა“ არასწორი იქნებოდა. უფრო ვიწრო და სასარგებლო შედეგია: კონტროლირებულ ფაზა 2b ინფიცირების მოდელში პერორალური ვაქცინის კანდიდატმა მნიშვნელოვანი ინფექციის სიგნალი და დაცვის შესაძლო კორელატები აჩვენა, მაგრამ წინასწარ განსაზღვრული კლინიკური გასტროენტერიტის საბოლოო მაჩვენებელი ვერ დააკმაყოფილა. ვაქცინის ჯგუფში კლინიკური ნოროვირუსული გასტროენტერიტი ნაკლები იყო, თუმცა სხვაობა საკმარისად ზუსტი არ აღმოჩნდა, რომ მკაფიო კლინიკურ შედეგად ჩაგვეთვალა. კვლევას არც ის გენოტიპები გამოუცდია, რომლებიც ბოლო ათწლეულებში დომინირებდა.

ეს განსხვავება მნიშვნელოვანია. კონტროლირებადი ინფიცირების კვლევა საველე კვლევაზე სწრაფად აჩენს სიგნალს და შემქმნელებს ეხმარება გაარკვიონ, რომელი იმუნური მარკერები უკავშირდება დაცვას. მაგრამ ის ვერ შეცვლის უფრო რთულ მტკიცებულებას, რომელიც ვაქცინის ლიცენზირებამდე და მოსახლეობის მასშტაბით გამოყენებამდეა საჭირო.

რა გააკეთეს ავტორებმა

გუნდმა ჩაატარა ერთცენტრიანი, ორმაგად ბრმა, რანდომიზებული, პლაცებოთი კონტროლირებული ფაზა 2b კვლევა 18–49 წლის ჯანმრთელ ზრდასრულებში. მონაწილეები შემთხვევითად იღებდნენ პერორალურ ვაქცინის ტაბლეტს VXA-G1.1-NN ან პლაცებოს.

კვლევაში ჩაირიცხა 165 ადამიანი: 86 ვაქცინის ჯგუფში და 79 პლაცებოს ჯგუფში. ვაქცინაციის შემდეგ 141 მონაწილეს პერორალურად მისცეს ცოცხალი GI.1 ნოროვირუსის საკონტროლო დოზა: 76 ვაქცინის ჯგუფში და 65 პლაცებოს ჯგუფში.

კვლევა ორი დაკავშირებული კითხვით იყო აგებული.

პირველი კითხვა იყო: შეამცირა თუ არა ვაქცინამ ნოროვირუსული გასტროენტერიტის შემთხვევები საკონტროლო ინფიცირების შემდეგ? წინასწარ განსაზღვრული ძირითადი ეფექტიანობის საბოლოო მაჩვენებელი კომპოზიტური იყო: მწვავე გასტროენტერიტის განსაზღვრების შესაბამისი სიმპტომები პლუს qPCR-ით ნოროვირუსული ინფექციის მტკიცებულება. მარტივად რომ ვთქვათ, ძირითად კლინიკურ საბოლოო მაჩვენებელს ავადმყოფობაც და ლაბორატორიული მტკიცებულებაც ერთად სჭირდებოდა — მხოლოდ დადებითი მოლეკულური ტესტი საკმარისი არ იყო.

მეორე კითხვა იყო: გამოიწვია თუ არა ვაქცინამ ისეთი იმუნური სიგნალები, რომლებიც დაცვის ახსნაში დაგვეხმარებოდა? ავტორებმა გაზომეს შრატის ანტისხეულები, ლორწოვანი IgA განავლის, ცხვირისა და ნერწყვის ნიმუშებში, ანტისხეულის გამომყოფი უჯრედები, ლორწოვან ქსოვილებში მიმავალი პლაზმაბლასტები, ვირუსული RNA განავალსა და ღებინების მასაში და იმუნური კორელატების მანქანური სწავლების მოდელები.

ეს დიზაინის ღირებულებაა. კვლევა მხოლოდ „ვინ გახდა ავად?“ არ არის; ის ამოწმებს, რომელი იმუნური პასუხი შეიძლება იყოს მნიშვნელოვანი შემდგომი norovirus ვაქცინა განვითარებისთვის.

რა აღმოაჩინეს

წინასწარ განსაზღვრული კლინიკური საბოლოო მაჩვენებელი არ შესრულდა. ნოროვირუსული გასტროენტერიტი ვაქცინის ჯგუფის 44.7%-ში და პლაცებოს ჯგუფის 56.9%-ში განვითარდა. ეს 12.2 პროცენტული პუნქტის სხვაობა და 21%-იანი ფარდობითი შემცირება იყო, თუმცა სანდოობის ინტერვალი ნულს კვეთდა (95% CI −4.24-დან 28.61-მდე) და შედეგი სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი არ იყო (P = 0.178). კვლევის დაგეგმვისას ავტორები ბევრად დიდ განსხვავებას ელოდნენ: დაახლოებით 40% გასტროენტერიტს პლაცებოს ჯგუფში და 12%-ს ვაქცინის ჯგუფში. დაკვირვებული შედეგი სწორი მიმართულებით წავიდა, მაგრამ ამ საწყის ვარაუდს ახლოსაც ვერ მივიდა.

უფრო ძლიერი ეფექტიანობის სიგნალი qPCR-ით გაზომილ ინფექციაზე გამოჩნდა — ეს უფრო ფართო და ნაკლებად მკაცრი საზომია, ვიდრე კლინიკური გასტროენტერიტი. საკონტროლო ინფიცირების შემდეგ qPCR-ით გამოსავლენი ნოროვირუსული ინფექცია ვაქცინის ჯგუფის 57.1%-ში და პლაცებოს ჯგუფის 81.5%-ში დაფიქსირდა. სხვაობა 23.6 პროცენტული პუნქტი იყო (95% CI 7.4–38.0, P = 0.003), ანუ 30%-იანი ფარდობითი შემცირება.

ეს იერარქია ცენტრალურია. ვაქცინამ ამ ინფიცირების მოდელში გამოსავლენი ინფექცია შეამცირა. კლინიკური ნოროვირუსული გასტროენტერიტიც ვაქცინის ჯგუფში ნაკლები იყო, მაგრამ სხვაობა ზედმეტად გაურკვეველი დარჩა მკაფიო კლინიკური დასკვნისთვის. სტატისტიკური ენით, კვლევამ ძირითადი კლინიკური საბოლოო მაჩვენებელი ვერ დააკმაყოფილა. ორივე ფაქტი ერთად უნდა დავინახოთ.

უსაფრთხოების შედეგი დამაიმედებელი იყო, მაგრამ შეზღუდული. ავტორები ვაქცინასთან დაკავშირებულ სერიოზულ არასასურველ მოვლენებს ან დოზით შემზღუდველ ტოქსიკურობას არ აღწერენ. ვაქცინაციის შემდეგ წინასწარ განსაზღვრული არასასურველი მოვლენები უმეტესად მსუბუქი იყო და პირველ კვირაში მძიმე წინასწარ განსაზღვრული მოვლენა არ დაფიქსირებულა. სწორი ფორმულირებაა: ვაქცინა ამ კვლევაში კარგად გადაიტანეს — და არა „იშვიათი უსაფრთხოების კითხვები გადაწყდა“.

იმუნური პასუხი ფართო იყო. 28-ე დღეს პლაცებოსთან შედარებით ვაქცინის ჯგუფში უფრო მაღალი იყო შრატის VP1-სპეციფიკური IgA, შრატის IgG და ფუნქციური დამბლოკავი ანტისხეულების ტიტრები. VP1-სპეციფიკური IgA გაიზარდა განავლის ნიმუშებში, ცხვირის ლორწოვან სითხესა და ნერწყვში. სისხლში ვაქცინამ ანტისხეულის გამომყოფი უჯრედები და ლორწოვან ქსოვილებში მიმავალი პლაზმაბლასტები გააქტიურა — სწორედ ისეთი პასუხი, რომლის გამოწვევასაც პერორალური ლორწოვანი ვაქცინა ცდილობს.

ვირუსის გამოყოფის შედეგი სასარგებლოა, მაგრამ ადვილად შეიძლება გადაჭარბდეს. ვირუსული RNA-ის დონე უფრო დაბალი იყო ღებინების მასაში საკონტროლო ინფიცირების მე-2 დღეს და განავალში მე-4 და მე-8 დღეებზე. qPCR-დადებითი, მაგრამ მწვავე გასტროენტერიტის სიმპტომების არმქონე ადამიანების წილი ვაქცინის ჯგუფში 13.1% იყო, პლაცებოს ჯგუფში კი 24.6%, თუმცა ეს შედარება ჩვეულებრივ სტატისტიკურ მნიშვნელობას ვერ მიაღწია (P = 0.087). qPCR ვირუსულ RNA-ს აფიქსირებს; ეს ინფექციური ვირუსის პირდაპირი გაზომვის ტოლფასი არ არის.

რატომ არის იმუნური მარკერები მნიშვნელოვანი

ნოროვირუსის ვაქცინის განვითარებას პრაქტიკული პრობლემა აქვს: დიდი საველე კვლევები რთულია. აფეთქებები ხანმოკლე, არაპროგნოზირებადი და ჯგუფურად თავმოყრილია. თუ შემქმნელებმა არ იციან, რომელი იმუნური პასუხები წინასწარმეტყველებს დაცვას, ძნელია გადაწყვიტონ, რომელი კანდიდატი იმსახურებს შემდგომი კვლევების ხარჯსა და მასშტაბს.

ამიტომ დაცვის კორელატების ნაწილი მნიშვნელოვანია. ავტორებმა საკონტროლო ინფიცირებამდე აცრილი მონაწილეების იმუნურ მონაცემებზე მოდელები გაწვრთნეს. ორი მახასიათებელი განსაკუთრებით გამოიკვეთა: შრატის დამბლოკავი ანტისხეული და განავლის IgA. პირველი ზომავს, რამდენად კარგად ბლოკავს ანტისხეული ვირუსის მიბმას ანალიზში; განავლის IgA კი ნაწლავის ზედაპირთან უფრო ახლოს გაზომილი ანტისხეულის სიგნალია, იქ, სადაც ნოროვირუსი მოქმედებს.

Lasso მოდელმა ინფექციის სტატუსი AUC 0.76-ით იწინასწარმეტყველა, შემთხვევითი ტყის მოდელმა კი AUC 0.73-ით. AUC მოდელის გარჩევის უნარის საზომია: 0.5 შემთხვევითობაზე უკეთესი არ არის, 1.0 კი სრულ გარჩევას ნიშნავს. 0.73–0.76 სასარგებლოა, მაგრამ გადამწყვეტი არა. ეს ნიშნავს, რომ ამ კვლევაში იმუნური მარკერები ინფიცირებული და არაინფიცირებული მონაწილეების გარჩევას დაეხმარა; დიაგნოსტიკური ტესტი არ შექმნილა და კვლევა ლიცენზირების მტკიცებულებად არ ქცეულა.

შედეგები მიანიშნებს, რომ ფუნქციური შრატის ანტისხეული და ადგილობრივი ნაწლავური IgA შეიძლება დაეხმაროს იმის პროგნოზირებას, ვის იცავს ეს ვაქცინა.

ეს ბიოლოგიურ სურათსაც შეესაბამება. ნოროვირუსი ლორწოვან ზედაპირებს აინფიცირებს. პერორალური ვაქცინა ცდილობს დაცვა შექმნას სწორედ იმ ბარიერზე, სადაც ვირუსი შედის და მრავლდება, და არა მხოლოდ სისხლში. ნაშრომის ყველაზე ძლიერი მექანისტური გზავნილი არაა „ტაბლეტის ვაქცინა ნოროვირუსის პრობლემას წყვეტს“, არამედ ის, რომ ლორწოვანი იმუნიტეტი — განსაკუთრებით განავლის IgA ფუნქციურ დამბლოკავ ანტისხეულთან ერთად — საკმარისად საინტერესო ჩანს შემდგომი განვითარებისთვის.

რას არ ამტკიცებს ეს

• ეს არ აჩვენებს, რომ ნოროვირუსის ვაქცინა დამტკიცებული ან ხელმისაწვდომია. ეს ფაზა 2b კონტროლირებადი ინფიცირების კვლევაა.
• ეს არ ამტკიცებს რეალურ პირობებში დაცვას. გამოიყენეს კონტროლირებადი ინფიცირება და არა ბუნებრივი ექსპოზიცია სკოლებში, მოხუცთა სახლებში, საავადმყოფოებში, საკრუიზო გემებსა ან ოჯახებში.
• ეს არ ამტკიცებს ყველა ნოროვირუსის გენოტიპის წინააღმდეგ დაცვას. საკონტროლო შტამი GI.1 იყო; ბოლო ორ ათწლეულში GII.4 ბევრად უფრო გავრცელებული იყო.
• ეს არ აქცევს გასტროენტერიტის დაბალ სიხშირეს მკაფიო კლინიკურ შედეგად. qPCR-ით ინფექციის სიგნალი მნიშვნელოვანი იყო; წინასწარ განსაზღვრული კლინიკური გასტროენტერიტის საბოლოო მაჩვენებელი — არა.
• ეს არ ამტკიცებს, რომ ვირუსის გამოყოფის შემცირება გადაცემას ბლოკავს. კვლევა ვირუსულ RNA-ს ზომავდა და არა ადამიანიდან ადამიანზე გადაცემას.
• ეს იშვიათი უსაფრთხოების კითხვებს არ ხურავს. ამ კვლევაში ვაქცინასთან დაკავშირებული სერიოზული უსაფრთხოების სიგნალი არ გამოჩნდა, მაგრამ ნიმუში დიდი უსაფრთხოების მონაცემთა ბაზა არ არის.
• და ეს ინტერესთა კონფლიქტის კონტექსტს არ შლის. კვლევა Vaxart-მა დააფინანსა და რამდენიმე ავტორი Vaxart-ის თანამშრომელი, აქციონერი, კონსულტანტი ან პატენტის მფლობელი იყო.

ეს შეზღუდვები შედეგს არ აუქმებს. ისინი მის ზომას განსაზღვრავს.

კონტროლირებადი ინფიცირების მოდელის შეზღუდვა

ავტორები ერთ მთავარ შეზღუდვაზე პირდაპირ წერენ: კონტროლირებადი ინფიცირების კვლევებში დოზას ისე არჩევენ, რომ ანალიზისთვის საკმარისი მონაწილე დაინფიცირდეს. ნაშრომის მიხედვით, ასეთი კვლევები ხშირად ტიპურ ბუნებრივ ექსპოზიციაზე 3–5 მასშტაბის რიგით უფრო მაღალ ინფექციურ დოზას იყენებს. ინოკულუმი არის ვირუსის საწყისი დოზა, რომელსაც მონაწილეები იღებენ; აქ ეს ცოცხალი GI.1 Norwalk ვირუსის ზუსტად გაზომილი პერორალური დოზა იყო.

ამას ორი მხარე აქვს.

ერთი მხრივ, მოდელი ძლიერია: ვაქცინის კონტროლირებული ტესტი ცნობილ დროით განრიგთან, გენოტიპთან, ინტენსიურ ნიმუშების აღებასთან და ინფიცირების გარშემო იმუნურ გაზომვებთან. ამიტომ კვლევას ინფექციაზე, ვირუსის გამოყოფასა და დაცვის კორელატებზე ბევრი რამის თქმა შეუძლია.

მეორე მხრივ, მოდელი ხელოვნურია. ძალიან მაღალი საკონტროლო ინფიცირების დოზა შეიძლება ზოგ იმუნურ დაცვას გადააჭარბოს ან ინფექციასა და სიმპტომებს შორის კავშირი შეცვალოს. ამ კვლევაში პლაცებოს ჯგუფში qPCR ინფექციის სიხშირე მაღალი იყო — დაახლოებით 82% — ხოლო გასტროენტერიტის სიხშირე დაბალი, დაახლოებით 57%. აქ სიხშირე ნიშნავს ჯგუფის მონაწილეთა წილს, რომელსაც შესაბამისი შედეგი ჰქონდა. ავტორები წერენ, რომ კლინიკური დაავადების შედარებით დაბალმა სიხშირემ კლინიკური განსხვავების გამოვლენის სტატისტიკური ძალა შეიძლება შეამცირა. ასევე გაურკვეველია, ნაწლავური სიმპტომები აქტიურმა ვირუსულმა გამრავლებამ გამოიწვია, დიდმა ინოკულუმმა თუ ორივემ.

ამიტომ ყველაზე ფრთხილი ინტერპრეტაცია არც „ვაქცინა მხოლოდ ამდენად მუშაობს“ არის და არც „რეალურ პირობებში უკეთ იმუშავებდა“. სწორი დასკვნაა: კონტროლირებადი ინფიცირების მოდელი შეგნებულად მკაცრი და ინფორმაციული ტესტია, რომლის შედეგებსაც მაინც სჭირდება საველე დადასტურება.

რატომ არის მნიშვნელოვანი

საჯარო ვერსია მაცდურია: ტაბლეტის ვაქცინამ ნოროვირუსული ინფექცია შეამცირა, მაშასადამე კუჭ-ნაწლავის ვაქცინა თითქმის მზადაა. ეს ზედმეტად სწრაფი დასკვნა იქნებოდა.

უფრო სასარგებლო ამბავი ისაა, რომ ნოროვირუსის ვაქცინის განვითარებას შესაძლოა უფრო მკაფიო გზა გამოუჩნდა. კანდიდატმა ადამიანზე კონტროლირებადი ინფიცირების კვლევაში რეალური ინფექციის სიგნალი აჩვენა, ლორწოვანი იმუნური პასუხები გამოიწვია და გამოავლინა იმუნური მარკერები, რომლებიც შემდგომი კვლევების დაგეგმვაში შეიძლება გამოდგეს. ეს წინსვლაა.

მაგრამ ეს მაინც ადრეული ეტაპია. მსოფლიოს არ სჭირდება ვაქცინა, რომელიც მხოლოდ ერთი GI.1 საკონტროლო შტამის მოდელში, ჯანმრთელ ახალგაზრდა ზრდასრულებზე მუშაობს. საჭიროა მტკიცებულება იმ ადამიანებსა და გარემოებებში, სადაც ნოროვირუსი ყველაზე მეტ ზიანს აყენებს: ხანდაზმულებში, ბავშვებში, მოვლის დაწესებულებებსა და საავადმყოფოებში და ცვალებადი გენოტიპებით გამოწვეულ რეალურ აფეთქებებში.

ეს ნაშრომი ამ ხარვეზს ამცირებს. არ ხურავს.

მოკლე შეჯამება

ფაზა 2b რანდომიზებულმა, პლაცებოთი კონტროლირებულმა ადამიანზე ინფიცირების კვლევამ პერორალური ტაბლეტის ნოროვირუსის ვაქცინის კანდიდატი VXA-G1.1-NN ჯანმრთელ ზრდასრულებში გამოსცადა. GI.1 საკონტროლო ინფიცირების შემდეგ წინასწარ განსაზღვრული კლინიკური გასტროენტერიტის საბოლოო მაჩვენებელი ვაქცინის ჯგუფში 44.7% და პლაცებოს ჯგუფში 56.9% იყო — 21%-იანი ფარდობითი შემცირება, რომელიც სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი არ აღმოჩნდა. უფრო ფართო qPCR-ით გამოსავლენი ინფექცია ვაქცინის ჯგუფში 57.1% და პლაცებოს ჯგუფში 81.5% იყო, მნიშვნელოვანი 30%-იანი ფარდობითი შემცირებით. ვაქცინა ამ კვლევაში კარგად გადაიტანეს, მან შრატისა და ლორწოვანის ანტისხეულების პასუხები გამოიწვია, შერჩეულ დროით წერტილებში ვირუსული RNA-ის გამოყოფა შეამცირა და შრატის დამბლოკავი ანტისხეული და განავლის IgA დაცვის შესაძლო კორელატებად გამოავლინა. შედეგი დამაიმედებელია, მაგრამ ეს არც ლიცენზირებული ვაქცინაა, არც ფაზა 3-ის რეალურ პირობებში მიღებული მტკიცებულება, არც გადაცემის შემცირების დამტკიცება და არც ყველა ნოროვირუსის გენოტიპის წინააღმდეგ დაცვის დამტკიცება.

ზედმეტი ხმაურის გარეშე

რას აჩვენებს ნაშრომი: კონტროლირებულ GI.1 ნოროვირუსით ინფიცირების კვლევაში პერორალური ტაბლეტის ვაქცინის კანდიდატმა წინასწარ განსაზღვრული კლინიკური გასტროენტერიტის საბოლოო მაჩვენებელი ვერ დააკმაყოფილა, მაგრამ qPCR-ით გამოსავლენი ინფექცია შეამცირა, ლორწოვანი იმუნური პასუხები გამოიწვია, ვაქცინასთან დაკავშირებული სერიოზული უსაფრთხოების სიგნალი არ აჩვენა და რამდენიმე დროით წერტილში განავალსა და ღებინების მასაში ვირუსული RNA შეამცირა.

რა არის სარწმუნო, მაგრამ დაუმტკიცებელი: რომ ვირუსის გამოყოფის შემცირებით პლატფორმა გადაცემასაც შეამცირებს; რომ განავლის IgA და შრატის დამბლოკავი ანტისხეული შემდგომ განვითარებას მიმართულებას მისცემს; და რომ მონათესავე ორვალენტიანი ვაქცინა უფრო მნიშვნელოვან გენოტიპებზეც იმუშავებს.

რას არ აჩვენებს: დამტკიცებულ ან მზა ნოროვირუსის ვაქცინას; რეალურ აფეთქებებში პრევენციას; GII.4-ის დაფარვას; კლინიკური გასტროენტერიტის სტატისტიკურად მნიშვნელოვან შემცირებას; ადამიანიდან ადამიანზე გადაცემის გაზომვას; ან იშვიათი უსაფრთხოების კითხვების გადაწყვეტას.

მთავარი შეზღუდვები: ჯანმრთელი ზრდასრულების საკონტროლო ინფიცირების პოპულაცია; ერთი GI.1 შტამი; მაღალი ხელოვნური ინოკულუმი; წინასწარ განსაზღვრული კლინიკური საბოლოო მაჩვენებელი არ შესრულდა; qPCR RNA ინფექციურ ვირუსს არ უდრის; კომპანია აფინანსებდა კვლევას და ავტორებს მნიშვნელოვანი ინტერესთა კონფლიქტები ჰქონდათ; ფაზა 3 საველე ეფექტიანობის მონაცემები არ არსებობს.

რამდენად უნდა ენდოს ამას ზოგადი მკითხველი? მაღალი სანდოობა, რომ ამ საკონტროლო ინფიცირების მოდელში პერორალურმა კანდიდატმა მიზნობრივი ლორწოვანი იმუნური პასუხი გამოიწვია და qPCR ინფექცია შეამცირა. საშუალო სანდოობა ვირუსის გამოყოფის შემცირებასა და შემდგომი განვითარებისათვის მის მნიშვნელობაზე. დაბალი სანდოობა ნებისმიერ მტკიცებაზე, თითქოს ნოროვირუსის ვაქცინა უკვე ხელმისაწვდომია, ფართოდ იცავს ან რეალურ პირობებში გადაცემას დადასტურებულად აჩერებს.