Բերանով ընդունվող norovirus vaccine-ը challenge trial-ում նվազեցրեց infection-ը — բայց չհասավ clinical endpoint-ին

վերահսկվող վարակում փորձարկումը օգտակար կարճ ճանապարհ է, ոչ վերջնակետ

Նորովիրուսը մարդկանց մեծ մասը ճանաչում է որպես հանկարծակի ու շատ տհաճ ստամոքսաղիքային հիվանդություն՝ փսխում, փորլուծություն, ցավեր և մի քանի օր կյանքը խանգարող ախտանիշներ։ Այն հեշտ է տարածվում այնտեղ, որտեղ մարդիկ կիսում են օդ, մակերեսներ, սանհանգույցներ, սնունդ և խնամք՝ դպրոցներ, ծերանոցներ, հիվանդանոցներ, զորամասեր, մանկապարտեզներ։ Մինչ այժմ լիցենզավորված նորովիրուս պատվաստանյութ չկա։

Դրա համար այս աշխատանքն իսկապես հետաքրքիր է։ Հեղինակները պատահականացված, պլացեբովերահսկվող մարդկանց վերահսկվող վարակման փորձարկումում փորձարկել են VXA-G1.1-NN բերանով ընդունվող հաբային պատվաստանյութը։ Մեծահասակները պատվաստումից հետո դիտավորյալ ենթարկվել են GI.1 նորովիրուսի։ պատվաստանյութը նվազեցրել է qPCR-ով հայտնաբերելի վարակը, առաջացրել systemic ու լորձաթաղանթային իմունային պատասխան և որոշ ժամանակային կետերում նվազեցրել կղանքի ու vomit-ի վիրուսային ՌՆԹն։

մարդկային վերահսկվող վարակման փորձարկումում ազդեցությունը պատահական չէ։ Առողջ volunteers-ը պատվաստանյութ կամ պլացեբո ստանալուց հետո վերահսկվող պայմաններում հատուկ ստանում են pathogen-ի չափված դոզա։ Այդ դիզայնը կարող է արագ ցույց տալ ազդանշան, բայց նույնը չէ, ինչ իրական բռնկումներում պատվաստանյութի աշխատանքին հետևելը։

Ուստի վերնագիրը «նորովիրուս պատվաստանյութն այստեղ է» չէ։ Ավելի ճշգրիտ արդյունքը սա է․ վերահսկվող 2b փուլի վերահսկվող վարակման մոդելում բերանով ընդունվող պատվաստանյութ թեկնածուը ցույց տվեց նշանակալի վարակ ազդանշան և հնարավոր պաշտպանության հետ կապակցված ցուցիչներ, բայց չհասավ նախապես սահմանված կլինիկական գաստրոէնտերիտ վերջնակետին։ Իրական աշխարհի պաշտպանություն չի ապացուցվել։ պատվաստանյութ խմբում կլինիկական նորովիրուս գաստրոէնտերիտ դեպքերն ավելի քիչ էին, բայց տարբերությունն այնքան անորոշ էր, որ հստակ կլինիկական արդյունք համարվել չէր կարող։ Բացի այդ, փորձարկումը չի փորձարկել վերջին տասնամյակներում գերակշռող գենոտիպերը։

Տարբերությունը կարևոր է։ վերահսկվող վարակում ուսումնասիրությունը կարող է դաշտային փորձարկումից ավելի արագ ցույց տալ ազդանշան և օգնել հասկանալ, թե որ իմունային ցուցիչներն են կապված պաշտպանությունի հետ։ Բայց այն չի փոխարինում այն ավելի դժվար ապացույցներին, որը պետք է պատվաստանյութ licensing-ի և պոպուլյացիասանդղակ կիրառման համար։

Ի՞նչ արեցին հեղինակները

Թիմը մեկ կենտրոնում իրականացրել է կրկնակի կույր, պատահականացված, պլացեբովերահսկվող 2b փուլի ուսումնասիրություն՝ 18–49 տարեկան առողջ մեծահասակների մոտ։ Մասնակիցները ստացել են կամ բերանով ընդունվող VXA-G1.1-NN պատվաստանյութ tablet, կամ պլացեբո։

ուսումնասիրությունն ընդգրկել է 165 մարդ՝ 86 պատվաստանյութ խմբում և 79 պլացեբոում։ Պատվաստումից հետո 141 մասնակից բերանով ստացել է փորձարարական վարակիչ դոզա live GI.1 նորովիրուսով՝ 76 պատվաստանյութ և 65 պլացեբո խմբում։

փորձարկումը հետևել է երկու կապված հարցի։

Առաջին՝ պատվաստումը նվազեցրե՞լ է նորովիրուս գաստրոէնտերիտի ապացույցները փորձարարական վարակումից հետո։ նախապես սահմանված հիմնական արդյունավետություն վերջնակետը համակցված էր՝ սուր գաստրոէնտերիտի սահմանմանը համապատասխանող ախտանշաններ և qPCR-ով հաստատված նորովիրուս վարակ։ Այսինքն՝ հիմնական կլինիկական վերջնակետի համար պետք էր և հիվանդություն, և լաբորատոր ապացույցներ, ոչ միայն դրական մոլեկուլային թեստ։

Երկրորդ՝ պատվաստանյութը առաջացնո՞ւմ էր իմունային ազդանշաններ, որոնք կարող են պաշտպանությունը բացատրել։ Հեղինակները չափել են շիճուկային հակամարմիններ, կղանքային, քթային և թքային լորձաթաղանթային IgA, հակամարմին արտադրող բջիջներ, լորձաթաղանթ ուղղորդվող պլազմաբլաստներ, կղանք և փսխման նմուշներում վիրուսային ՌՆԹ և մեքենայական ուսուցման մոդելներ՝ իմունային ցուցիչների կապերը գնահատելու համար։

Սա դիզայնի կարևոր արժեքն է։ Հարցը միայն «մարդիկ հիվանդացա՞ն» չէ, այլ նաև՝ ինչ իմունային պատասխան կարող է կարևոր լինել ապագա նորովիրուս պատվաստանյութ մշակումի համար։

Ի՞նչ գտան

նախապես սահմանված կլինիկական վերջնակետը չի բավարարվել։ Norovirus գաստրոէնտերիտը եղել է պատվաստանյութ խմբի 44.7% և պլացեբոի 56.9% մասնակիցների մոտ։ Սա 12.2 տոկոսային կետի տարբերություն և 21% հարաբերական նվազում է, բայց վստահության միջակայքը ներառել է զրոն (95% CI՝ -4.24-ից 28.61), և արդյունքը վիճակագրորեն նշանակալի չէր (P = 0.178)։ Պլանավորման ժամանակ հեղինակները սպասել էին շատ ավելի մեծ կլինիկական separation՝ մոտ 40% գաստրոէնտերիտ պլացեբոում և 12% պատվաստանյութ ստացողների մոտ։ Դիտված արդյունքը ճիշտ ուղղությամբ էր, բայց այդ ենթադրությունին մոտ չէր։

Ավելի ուժեղ արդյունավետություն ազդանշանը qPCR-ով չափված վարակն էր՝ կլինիկական գաստրոէնտերիտից ավելի լայն և ներառական չափանիշ։ վերահսկվող վարակումից հետո պատվաստված մասնակիցների 57.1%-ի մոտ qPCR-ով հայտնաբերվող նորովիրուս վարակ էր, պլացեբոում՝ 81.5%։ Տարբերությունը 23.6 տոկոսային կետ էր (95% CI՝ 7.4-ից 38.0, P = 0.003)՝ 30% հարաբերական նվազում։

Այս hierarchy-ն կենտրոնական է։ պատվաստանյութը վերահսկվող վարակման մոդելում նվազեցրել է հայտնաբերելի վարակը։ պատվաստանյութ խմբում կլինիկական գաստրոէնտերիտը նույնպես ավելի քիչ էր, բայց տարբերությունը չափազանց անորոշ էր հստակ կլինիկական արդյունք համարվելու համար։ փորձարկումը վիճակագրական իմաստով missed է արել իր հիմնական կլինիկական վերջնակետը։ Երկու փաստերն էլ պետք է միաժամանակ պահել։

անվտանգություն չափման արդյունքը հանգստացնող էր, բայց սահմանափակ։ Հեղինակները չեն հայտնել պատվաստանյութկապված լուրջ անբարենպաստ դեպքեր կամ դոզան սահմանափակող թունավոր ազդեցություններ։ Պատվաստումից հետո solicited անբարենպաստ դեպքերի մեծ մասը թեթև էին, իսկ առաջին շաբաթում ծանր նախապես սահմանված դեպքեր չկային։ Ճիշտ ձևակերպումը՝ պատվաստանյութը լավ էր տարվում այս փորձարկման ընթացքում, ոչ «հազվադեպ անվտանգություն հարցերը լուծված են»։

Immune պատասխանը լայն էր։ օր 28-ին պատվաստանյութ խումբը պլացեբոի համեմատ ուներ ավելի բարձր շիճուկային VP1-հատուկ IgA, շիճուկային IgG և ֆունկցիոնալ արգելակող հակամարմին titers։ Ավելացել էր նաև VP1-հատուկ IgA-ն կղանքի նմուշներում, քթի լորձաթաղանթի հեղուկում և թքում։ Արյան մեջ աճել էին հակամարմին արտադրող բջիջներ և լորձաթաղանթ ուղղորդվող պլազմաբլաստներ՝ հենց այն տեսակի պատասխանը, որը բերանով ընդունվող լորձաթաղանթային պատվաստանյութից ակնկալվում է։

վիրուսի արտազատում արդյունքը նույնպես օգտակար է, բայց հեշտ է չափազանցնել։ Viral ՌՆԹն ավելի ցածր էր emesis-ում փորձարարական վարակում օր 2-ին և կղանքում օր 4 ու օր 8-ին։ qPCR-positive, բայց acute-գաստրոէնտերիտ ախտանշաններ չունեցող մարդկանց բաժինը պատվաստանյութ խմբում 13.1% էր, պլացեբոում՝ 24.6%, սակայն այդ համեմատությունը conventional վիճակագրական նշանակալիությունի չէր հասել (P = 0.087)։ Եվ qPCR-ն վիրուսային ՌՆԹ է հայտնաբերում, ոչ անմիջապես infectious վիրուս։

Ինչո՞ւ են իմունային ցուցիչները կարևոր

Norovirus պատվաստանյութ մշակումը գործնական խնդիր ունի․ մեծ դաշտային փորձարկումները դժվար են։ Outbreak-ները կարճ են, անկանխատեսելի և կլաստերավորված։ Եթե developers-ը չգիտեն, թե որ իմունային պատասխաններն են պաշտպանություն կանխատեսում, դժվար է որոշել՝ որ թեկնածուներն արժե հասցնել թանկ ու մեծ ուշփուլ փորձարկումների։

Դրա համար պաշտպանության կապակցված ցուցիչներ մասը կարևոր է։ հեղինակները փորձարարական վարակումից առաջ պատվաստված մասնակիցների իմունային տվյալներով մոդելներ են մարզել։ Երկու հատկանիշ առանձնացել է՝ շիճուկային արգելակող հակամարմին և կղանքային IgA։ Առաջինը assay-ում ցույց է տալիս, թե հակամարմինները որքան լավ են խանգարում վիրուս binding-ին, երկրորդը կղանքում չափվող հակամարմին ազդանշան է՝ ավելի մոտ այն gut մակերեսին, որտեղ նորովիրուսը գործում է։

Lasso մոդելը վարակ կարգավիճակը կանխատեսել է AUC 0.76-ով, պատահական անտառը՝ 0.73։ AUC-ը մոդելարդյունավետություն գնահատական է․ 0.5-ը chance մակարդակ է, 1.0-ը կատարյալ separation։ 0.73–0.76-ը օգտակար է, բայց վճռական չէ։ Այն նշանակում է, որ այս ուսումնասիրությունում իմունային ցուցիչները որոշ չափով օգնել են վարակված և noninfected մասնակիցներ տարբերակել։ Դա ախտորոշիչ թեստ չի ստեղծում և փորձարկումը licensure ապացույցներ չի դարձնում։

Բայց տվյալները հուշում են, որ ֆունկցիոնալ շիճուկային հակամարմինի և տեղային gut IgA-ի համադրությունը կարող է օգնել կանխատեսել, թե ով է այս պատվաստանյութից պաշտպանված։

Դա նաև կենսաբանորեն տրամաբանական է։ Նորովիրուսը վարակում է լորձաթաղանթային մակերեսները։ Բերանով ընդունվող պատվաստանյութը փորձում է պաշտպանություն առաջացնել այն պատնեշի մոտ, որտեղ վիրուսը մտնում և բազմանում է, ոչ միայն արյան շրջանառությունում։ հոդվածի ամենաուժեղ մեխանիստական հիմնական ուղերձը «հաբային պատվաստանյութը լուծում է նորովիրուսը» չէ։ Ավելի ճիշտ է ասել՝ լորձաթաղանթային իմունիտետը, հատկապես կղանքային IgA-ն ֆունկցիոնալ արգելակող հակամարմինի հետ, բավական կարևոր է թվում ապագա պատվաստանյութ մշակումը ուղղորդելու համար։

Ի՞նչ սա չի ապացուցում

• Սա չի ցույց տալիս, որ նորովիրուս պատվաստանյութ հաստատված կամ հասանելի է։ Սա 2b փուլի վերահսկվող վարակման ուսումնասիրություն է։
• Սա չի ապացուցում իրական աշխարհի պաշտպանություն։ ուսումնասիրությունն վերահսկվող փորձարարական վարակում էր, ոչ բնական ազդեցություն դպրոցներում, ծերանոցներում, հիվանդանոցներում, cruise ships-ում կամ households-ում։
• Սա չի ապացուցում պաշտպանություն բոլոր noroviruses-ի դեմ։ վերահսկվող վարակումը GI.1 էր, մինչ վերջին երկու տասնամյակներում GII.4-ն ավելի տարածված է եղել։
• Այն կլինիկական գաստրոէնտերիտի ավելի ցածր տոկոսը հստակ կլինիկական արդյունք չի դարձնում։ qPCR վարակ ազդանշանը significant էր, նախապես սահմանված կլինիկական վերջնակետը՝ ոչ։
• Սա չի ապացուցում, որ վիրուսի արտազատում նվազումը փոխանցում է արգելակում։ փորձարկումը չափել է նմուշների վիրուսային ՌՆԹ, ոչ մարդուց մարդուն spread։
• Սա չի լուծում հազվադեպ անվտանգություն հարցերը։ լուրջ պատվաստանյութկապված ազդանշան չի գտնվել, բայց սա մեծ անվտանգություն database չէր։
• Սա չի վերացնում շահերի բախման համատեքստը։ Ուսումնասիրությունը ֆինանսավորել է Vaxart-ը, իսկ մի քանի հեղինակ եղել են ընկերության աշխատակից, բաժնետեր, խորհրդատու կամ արտոնագրի համահեղինակ։

Այս կետերից ոչ մեկը արդյունքը չի չեղարկում։ Դրանք սահմանում են դրա իրական չափը։

վերահսկվող վարակումմոդելի սահմանափակումը

Հեղինակները հստակ նշում են խոշոր սահմանափակումը․ փորձարարական վարակում ուսումնասիրությունները սովորաբար օգտագործում են dose, որը հատուկ ընտրված է՝ վերլուծության համար բավական շատ վարակ ստանալու նպատակով։ հոդվածում նշվում է, որ վերահսկվող փորձարարական վարակում ուսումնասիրություններում վարակիչ դոզան հաճախ երեքից հինգ կարգով ավելի բարձր է, քան սովորական բնական ազդեցությունը։ վարակիչ դոզաը մասնակցին տրված սկզբնական վիրուսային dose-ն է․ այստեղ կենդանի GI.1 Norwalk վիրուսի չափված բերանով ընդունվող dose էր։

Սա երկու կողմ ունի։

Մի կողմից մոդելը շատ հզոր է։ հետազոտողները կարող են պատվաստանյութը ստուգել վերահսկվող timing-ով, հայտնի գենոտիպով, intensive sampling-ով և փորձարարական վարակումի շուրջ իմունային չափումներով։ Դրա համար էլ ուսումնասիրությունը կարող է այսքան շատ ասել վարակի, վիրուսի արտազատումի և կապակցված ցուցիչների մասին։

Մյուս կողմից մոդելը արհեստական է։ Շատ բարձր վարակիչ փորձարարական դոզաը կարող է գերազանցել որոշ իմունային պաշտպանական մեխանիզմներ կամ փոխել վարակի ու ախտանշանների հարաբերությունը։ Այս ուսումնասիրությունում պլացեբո խումբի qPCR վարակ վարակման հաճախականությունը բարձր էր՝ մոտ 82%, իսկ գաստրոէնտերիտ վարակման հաճախականությունը մոտ 57%։ հարձակում հաճախականությունը տվյալ խումբում արդյունք ունեցած մասնակիցների բաժինն է։ հեղինակները նշում են, որ ավելի ցածր կլինիկականհիվանդություն վարակման հաճախականությունը կարող էր նվազեցնել կլինիկական հիվանդություն differences հայտնաբերելու վիճակագրական հզորությունը։ Նրանք նաև ասում են, որ պարզ չէ՝ վերահսկվող վարակման ուսումնասիրությունի intestinal ախտանշանները պայմանավորված էին ակտիվ վիրուսային բազմացումով, մեծ վարակիչ նյութի դոզաով, թե երկուսով։

Ուստի ամենազգույշ ընթերցումը ոչ «պատվաստանյութը միայն այսքան է աշխատում», ոչ էլ «դաշտում հաստատ ավելի լավ կաշխատի» է։ Ճիշտ ձևակերպումը՝ վերահսկվող վարակման մոդելը դիտավորյալ խիստ և informative թեստ է, իսկ արդյունքները դեռ դաշտ confirmation են պահանջում։

Ինչո՞ւ է սա կարևոր

Հանրային պարզ տարբերակը գայթակղիչ է․ pill պատվաստանյութը նվազեցրեց նորովիրուս վարակը, ուրեմն stomach-bug պատվաստանյութը գրեթե պատրաստ է։ Դա շատ արագ եզրակացություն է։

Ավելի օգտակար պատմությունն այն է, որ նորովիրուս պատվաստանյութ մշակումը գուցե վերջապես ավելի հստակ ճանապարհ ունի։ Այս թեկնածուը մարդկային վերահսկվող վարակման ուսումնասիրությունում իրական վարակ ազդանշան է տվել, առաջացրել լորձաթաղանթային իմունային պատասխաններ և մատնանշել իմունային ցուցիչներ, որոնք կարող են ապագա փորձարկումները ուղղորդել։ Դա առաջընթաց է։

Բայց դեռ վաղ է։ Աշխարհին պետք չէ պատվաստանյութ, որն աշխատում է միայն մեկ GI.1 վերահսկվող վարակման մոդելում առողջ երիտասարդ մեծահասակների մոտ։ Պետք է ապացույցներ այն մարդկանց ու միջավայրերի համար, որտեղ նորովիրուսը ամենամեծ վնասն է տալիս՝ երեխաներ, տարեցներ, բուժօգնություն facilities, hospitals և փոխվող գենոտիպերով խառը իրական աշխարհի բռնկումներ։

Այս աշխատանքը օգնում է անցնել այդ բացը։ Այն չի փակում այն։

Կարճ ամփոփում

2b փուլի պատահականացված, պլացեբովերահսկվող մարդկային վերահսկվող վարակման ուսումնասիրությունն առողջ մեծահասակների մոտ փորձարկել է VXA-G1.1-NN բերանով ընդունվող հաբային նորովիրուս պատվաստանյութ թեկնածուը։ GI.1 փորձարարական վարակումից հետո նախապես սահմանված կլինիկական գաստրոէնտերիտ վերջնակետը պատվաստանյութ խումբում 44.7% էր, պլացեբոում՝ 56.9%՝ 21% հարաբերական նվազում, որը վիճակագրորեն նշանակալի չէր։ qPCR-ով հայտնաբերվող վարակը, ավելի լայն չափել, եղել է 57.1% ընդդեմ 81.5%-ի՝ նշանակալի 30% հարաբերական նվազում։ պատվաստանյութը այս փորձարկման ընթացքում լավ էր տարվում, առաջացրել է շիճուկային և լորձաթաղանթային հակամարմին պատասխաններ, որոշ ժամանակային կետերում նվազեցրել վիրուսային ՌՆԹ վիրուսի արտազատումը և շիճուկային արգելակող հակամարմին + կղանքային IgA-ն մատնանշել որպես թեկնածու պաշտպանության հետ կապակցված ցուցիչներ։ Արդյունքը խոստումնալից է, բայց սա լիցենզավորված պատվաստանյութ չէ, 3-րդ փուլի իրական աշխարհի ապացույցներ չէ, փոխանցումի նվազեցման ապացույց չէ և բոլոր նորովիրուս գենոտիպերի դեմ պաշտպանություն չի ապացուցում։

Առանց չափազանցության

Ի՞նչ է ցույց տալիս աշխատանքը։ Controlled GI.1 նորովիրուս վերահսկվող վարակման ուսումնասիրությունում բերանով ընդունվող հաբային պատվաստանյութ թեկնածուը missed է արել նախապես սահմանված կլինիկական գաստրոէնտերիտ վերջնակետը, բայց նվազեցրել qPCR-ով հայտնաբերվող վարակը, առաջացրել լորձաթաղանթային իմունային պատասխաններ, լուրջ պատվաստանյութկապված անվտանգության ազդանշան չի տվել և որոշ ժամանակային կետերում նվազեցրել կղանք/փսխման նմուշներում վիրուսային ՌՆԹն։

Ի՞նչն է հավանական, բայց ապացուցված չէ։ Որ պատվաստանյութ հարթակը վիրուսի արտազատում նվազեցնելով կարող է փոխանցումը նվազեցնել, որ կղանքային IgA-ն և շիճուկային արգելակող հակամարմինը կարող են ուղեցույց անել later պատվաստանյութ մշակումը, կամ կապված երկարժեք պատվաստանյութը կարող է ծածկել ավելի համապատասխան գենոտիպեր։

Ի՞նչ չի ցույց տալիս։ Approved կամ պատրաստ նորովիրուս պատվաստանյութ, իրական աշխարհի բռնկում prevention, GII.4 հիվանդություն պաշտպանություն, significant կլինիկական գաստրոէնտերիտ նվազում, մարդուց մարդուն փոխանցում չափում կամ հազվադեպ անվտանգություն հարցերի վերջնական լուծում։

Գլխավոր սահմանափակումները։ Առողջ մեծահասակներից կազմված փորձարարական վարակման խումբ, մեկ GI.1 strain, բարձր արհեստական վարակիչ նյութի դոզա, նախապես սահմանված կլինիկական վերջնակետ չբավարարվեց, qPCR ՌՆԹն վարակիչ վիրուսի նույնը չէ, ընկերության կողմից ֆինանսավորված փորձարկում՝ զգալի հեղինակ conflicts-ով, և 3-րդ փուլի դաշտային արդյունավետության տվյալներ չկա։

Որքա՞ն վստահություն պետք է ունենա ընդհանուր ընթերցողը։ Բարձր՝ որ այս բերանով ընդունվող թեկնածուը նախատեսված լորձաթաղանթային իմունային պատասխան է առաջացրել և վերահսկվող վարակման մոդելում qPCR վարակը նվազեցրել է։ Միջին՝ որ վիրուսի արտազատումը կարող է նվազեցնել ու ապագա մշակումին օգնել։ Ցածր՝ ցանկացած պնդման նկատմամբ, որ նորովիրուս պատվաստանյութն արդեն հասանելի, լայն պաշտպանություն ապահովող կամ իրական աշխարհի փոխանցում կանգնեցնող է։