בעכברים, טיפול דו-שלבי בגורמי גדילה מצמיח מחדש את עצמות האצבע שנקטעה — באופן לא מושלם

שאלתו של אריסטו, על בוהן של עכבר

למה סלמנדרה יכולה להצמיח מחדש רגל קטועה שלמה — עצם, שריר, עצב, עור, הכול — בעוד עכבר, או אדם, פשוט מרפא את הגדם וסוגר עניין? השאלה עתיקה: המאמר מציין שהיא חוזרת עד אריסטו, לפני יותר מאלפיים שנה. בעלי החיים שמסוגלים לכך מצמיחים מחדש את החלק החסר מתוך תל קטן של תאים לא-ממוינים הנקרא בלסטמה, שמתאסף בפצע ובונה מחדש את מה שאבד. יונקים כמעט אף פעם אינם יוצרים בלסטמה. אנחנו סוגרים פצעים בצלקת.

לכן מאמר שכותרתו “digit regeneration in mice” נוחת באמצע אחת השאלות הפתוחות העתיקות בביולוגיה — ולאחרונה גם באמצע הרבה רעש. שאלו את האינטרנט מה הוא אומר, ותקבלו שבני אדם עומדים להצמיח מחדש אצבעות וגפיים שאבדו. הוא אומר משהו צר יותר, מוזר יותר ומעניין יותר: בעכברים, בקטיעת אצבע שבדרך כלל מחלימה בצלקת, שני גורמי גדילה שניתנו בסדר הנכון — תחילה FGF2, אחר כך BMP2 — גרמו לגדם לבנות מחדש את העצם שאיבד. לא גפה שלמה. לא בבני אדם. לא באופן מושלם. אבל פצע שיונקים בדרך כלל סוגרים בפיברוזיס הובל לרגנרציה, וזו התוצאה שצריך להבין.

מה החוקרים עשו

אצבע העכבר היא אחד המקומות המעטים שבהם יונק בכלל מחדש משהו. חתכו אצבע ממש בקצה והיא גדלה בחזרה; חתכו נמוך יותר — דרך העצם השנייה של האצבע, הפלנקס P2 — והיא לא. הגדם מחלים ברקמת צלקת ונעצר. קטיעת P2 הלא-מתחדשת הזאת, בעכברים בני יומם, היא המודל שהחוקרים בחרו בכוונה: פצע שבו יונקים נכשלים ברגנרציה באופן אמין.

עליו הם יישמו שני חלבוני איתות, בזה אחר זה. כמה ימים לאחר הקטיעה, לאחר שהפצע נסגר, הם השתילו חרוז זעיר המשחרר FGF2 (גורם גדילה של פיברובלסטים). חמישה ימים אחר כך הם השתילו חרוז שני, המשחרר BMP2 (חלבון מורפוגנטי של עצם). אחר כך עקבו אחר האצבעות במשך שבועות בסריקות micro-CT ובצביעת רקמות, ריצפו את תאי הפצע אחד-אחד, והשתמשו בסימון גנטי כדי לעקוב לאן הגיעו תאי פצע יחידים.

מה הם מצאו

FGF2 לבדו בנה את חומר הגלם, אבל רק לעיתים נדירות את התוצאה. הוא דחף את הפצע לצבור מסה של תאים מתחלקים הדומה לבלסטמה — אשכול התאים שמניע רגנרציה אמיתית בבעלי חיים כמו סלמנדרות — והפעיל את הגנים שבלסטמה משתמשת בהם. אבל לבדו הוא בעיקר נעצר שם: בערך 70% מן האצבעות המטופלות לא הצמיחו עצם חדשה, ורק כ-30% יצרו עצם אחת, במקום שגוי.

FGF2 ואחריו BMP2 השלימו את העבודה — לא באופן מושלם. כאשר חרוז BMP2 בא אחרי חרוז FGF2, כל אצבע מטופלת הצמיחה עצם חדשה. רובן הצמיחו מחדש את הפלנקס הדיסטלי שאבד (P3) כעצם מזוהה עם לוחית גדילה בבסיסה — אותה מבנה שעצם אצבע משתמשת בו בזמן התפתחותה — ורבות גם חידשו מפרק קטן: עצם דמוית ססמואיד, בתוספת גיד ורצועה המתחברים מחדש לגדם. במדידה זהירה, החלקים המחודשים היו דומים למקוריים אך לא זהים, ועצם הגדם, אף שגדלה, מעולם לא חזרה לגודלה הרגיל. החוקרים קוראים לתוצאה “אצבע שלמה אך לא מושלמת” — שלמה בכך שלכל מבנה שנקטע היה מקביל כלשהו, ולא מושלמת בכך שאף אחד לא היה העתק מדויק.

תאי הפצע תוכנתו מחדש באמת. ריצוף תא יחיד הראה ש-FGF2 עיצב מחדש את פיברובלסטי הפצע בתוך יום, והפעיל גנים (Hmga1, Hmga2) הקשורים לחזרה למצב עוברי-התפתחותי יותר. סימון גנטי הראה אחר כך שתאי גדם רגילים הוגדרו מחדש — הופנו לבנות מבנים השייכים לחלק דיסטלי יותר של האצבע מזה שבו התחילו — ותרמו גם לפלנקס שצמח מחדש וגם לרקמות הסינוביאליות והחיבוריות של המפרק החדש (העצם הקטנה דמוית הססמואיד נוצרה בעיקר מתאים אחרים).

מה זה כנראה אומר

שתי קריאות שהחוקרים מציעים, בזהירות.

ראשית: הסיבה שיונקים נכשלים כאן ברגנרציה אינה שהמקום חסר את התאים הנכונים. תאים בעלי יכולת רגנרציה נמצאים בפצע; מה שחסר הם האותות שמפעילים אותם. ספקו איתות FGF ו-BMP ברצף הנכון, ופצע שהיה מצטלק מתחדש במקום זאת. בלשון החוקרים, האיתות הזה מספיק כדי להפעיל תוצאה רגנרטיבית בפצע שבדרך כלל מחלים בפיברוזיס.

שנית: הרגנרציה המושרית פועלת בשני מסלולים — מסלול תלוי בלסטמה שבונה מחדש את הפלנקס על ידי הרצה מחדש של התפתחותו העוברית (ומכאן לוחית הגדילה), ומסלול שאינו תלוי בלסטמה שבונה מחדש את קומפלקס המפרק. יחד הם יכולים להחליף, בערך, את מה שהקטיעה הסירה.

מה זה לא מוכיח

• זה בעכברים — אצבעות של עכברים בני יומם, במודל שנבחר מפני שבדרך כלל הוא נכשל ברגנרציה. שום דבר כאן לא נעשה בבני אדם.
• זו עצם אצבע, לא גפה. הקטיעה מסירה את קצה המקבילה לאצבע אחת (P2 הדיסטלי, P3 ועצם ססמואיד קטנה); התוצאה היא צמיחה מחדש של החלקים הקטנים האלה. “להצמיח גפיים” אינו במאמר הזה.
• זה לא מושלם. העצמות המחודשות דומות למקוריות אך אינן זהות, עצם הגדם לעולם אינה חוזרת לגודל מלא, ו-FGF2 לבדו נכשל רוב הזמן.
• אלה שני חרוזי גורמי גדילה, ברצף — לא תרופה, לא סרום, לא קרם ולא טיפול יחיד. התזמון היה חשוב: FGF2 קודם, BMP2 חמישה ימים אחר כך.
• זה לא מראה שהדבר עובד ביונקים בוגרים או גדולים, או שהוא בטוח. אלה עכברים בני יומם בניסוי מבוקר מאוד.

עד כמה הראיות חזקות?

בתוך תנאיו שלו, הממצא המרכזי מוצק. כל אצבע שטופלה ב-FGF2→BMP2 הצמיחה עצם חדשה במקום שבו אף אצבע ביקורת לא עשתה זאת, וחמישה סוגי ראיות בלתי תלויים — הדמיית עצם תלת-ממדית, צביעת רקמות, סטטיסטיקת צורה, ריצוף תא יחיד ומעקב שושלת תאים — מצביעים לאותו כיוון.

הגבולות הכנים הם של היקף, לא של תקפות. התגובה משתנה ואינה מושלמת; היא בעכברים בני יומם; והמילה החזקה “מספיק” חלה על פצע המודל הזה, לא על אנשים. המאמר מדגים שאפשר להתגבר על כישלון רגנרטיבי ביונקים באמצעות האותות הנכונים באצבע עכבר. הוא אינו מדגים דרך להצמחת גפה אנושית — או אפילו אצבע אנושית — מחדש.

למה זה חשוב

זמן רב השאלה הפתוחה הייתה אם יונקים חסרים את התאים לרגנרציה או רק אינם מצליחים להשתמש בהם. העבודה הזאת היא הצבעה ממשית בעד האפשרות השנייה: התאים הכשירים יושבים בפצע, והאותות הנכונים, בסדר הנכון, יכולים להעיר אותם. זה רעיון מלא תקווה באמת — וגם איטי. להפוך “מספיק באצבע של עכבר בן יומו” למשהו שאדם יבחין בו זו דרך ארוכה, והמאמר אינו מעמיד פנים אחרת. הערך כאן הוא הוכחת עיקרון, לא הבטחה.

סיכום נקי

בעכברים בני יומם, קטיעה דרך עצם האצבע השנייה (P2) בדרך כלל מחלימה בצלקת וללא צמיחה מחדש. השתלת חרוז FGF2 ואז, חמישה ימים אחר כך, חרוז BMP2 שינתה זאת: FGF2 העלה מסה דמוית בלסטמה של תאים מתחלקים, BMP2 גרם לה להתמיין, והאצבע הצמיחה מחדש את הפלנקס שאבד — כולל לוחית גדילה התפתחותית — ולעיתים קרובות גם מפרק קטן, גיד, רצועה ועצם ססמואיד. החלקים המחודשים היו דומים אך לא זהים למקוריים, והתוצאה לא הייתה מושלמת. מעקב תאים הראה שתאי פצע רגילים תוכנתו מחדש והוגדרו מחדש כדי לבנות את המבנים החסרים. המסר: כאן, כישלון הרגנרציה היונקי הוא בעיה של אותות חסרים, לא של תאים חסרים, ואיתות FGF + BMP מספיק כדי להתגבר עליו במודל הזה. זו הוכחת עיקרון בעכברים — לא טיפול לבני אדם, ולא “הצמחת גפיים”.

בדיקת בלי שטויות

מה המאמר מראה: בעכברים בני יומם, טיפול רציף FGF2-ואז-BMP2 בקטיעת אצבע P2 שבדרך כלל אינה מתחדשת משרה צמיחה מחדש של הפלנקס הדיסטלי שנקטע (דרך בלסטמה היוצרת לוחית גדילה), ולעיתים קרובות גם קומפלקס מפרק קשור (עצם דמוית ססמואיד, גיד, רצועה). חמישה קווי ראיה — micro-CT, היסטולוגיה, מורפומטריית צורה, ריצוף תא יחיד ומעקב שושלת — תומכים בכך. המבנים המושרים דומים למקוריים אך אינם זהים.

מה סביר אך לא מוכח: ש-FGF2 לבדו, בתזמון או מינון שונים, יוכל להשלים רגנרציה; התוכנית ההתפתחותית המדויקת שהתאים שהוגדרו מחדש עוקבים אחריה.

מה זה לא מראה: שום דבר בבני אדם, או ביונקים בוגרים או גדולים; צמיחה מחדש של גפה שלמה או אצבע שלמה; תרופה, סרום או טיפול חד-שלבי; בטיחות; שהתוצאה מושלמת או מלאה באופן אמין.

המגבלות העיקריות: עכברים בני יומם; מודל עצם אצבע, לא גפה; תגובה לא מושלמת ומשתנה (FGF2 לבדו נכשל לרוב); “מספיק” חל על פצע המודל הזה, לא על אנשים; אין נתונים בבני אדם או ביונקים בוגרים.

כמה אמון צריך קורא כללי לתת? גבוה בכך שבמודל העכבר הזה, FGF2→BMP2 אכן השרה רגנרציה חלקית של אצבע, ושהתאים הכשירים היו קיימים אך פשוט לא קיבלו אות. גבוה בכך שזה לא הצמחת גפה אנושית ולא טיפול. נמוך עד בינוני בשאלה עד כמה העיקרון יתרגם הלאה. העמדה המתאימה: הוכחת עיקרון אמיתית ואלגנטית לגבי למה יונקים נכשלים ברגנרציה — ורחוקה מאוד מן הכותרת.