Spurning Aristótelesar, lögð fyrir músartá

Spurning Aristótelesar, lögð fyrir músartá

Af hverju getur salamandra vaxið upp heilan aflimaðan fót aftur — bein, vöðva, taugar, húð, allt — en mús eða manneskja grær einfaldlega yfir stúfinn og stoppar þar? Spurningin er gömul: greinin bendir á að hún nái aftur til Aristótelesar fyrir meira en tvö þúsund árum. Dýr sem geta endurmyndað útlim byggja hinn týnda hluta upp úr litlum haug ósérhæfðra frumna sem kallast blastema. Hann safnast við sárið og endurbyggir það sem vantar. Spendýr mynda yfirleitt aldrei slíkan vef. Við lokum sárum með örvef.

Þess vegna lendir grein með heitinu „endurnýjun táa í músum“ beint í miðja eina elstu opnu spurningu líffræðinnar — og síðustu ár líka í miðjan mikinn hávaða. Leitaðu á netinu og þér verður sagt að menn séu að fara að rækta aftur fingur og útlimi. Greinin segir eitthvað þrengra, undarlegra og áhugaverðara: í músum, við aflimun á tá sem venjulega grær með öri, gátu tveir vaxtarþættir gefnir í réttri röð — fyrst FGF2, síðan BMP2 — fengið stúfinn til að endurbyggja beinið sem hafði tapast. Ekki heilan útlim. Ekki í mönnum. Ekki fullkomlega. En sár sem spendýr loka venjulega með bandvefsmyndun var látið endurmynda sig. Það er niðurstaðan sem vert er að skilja.

Hvað höfundarnir gerðu

Tá músar er einn fárra staða þar sem spendýr endurmynda eitthvað að ráði. Ef tá er skorin alveg við oddinn vex hún aftur; ef skorið er neðar — í gegnum annað tábeinið, P2-kjálkann — gerist það ekki. Stúfurinn grær með örvef og stöðvast. Höfundarnir völdu vísvitandi þessa P2-aflimun sem endurmyndast ekki í nýfæddum músum: sár þar sem spendýr bregðast áreiðanlega í endurmyndun.

Á sárið beittu þau tveimur boðpróteinum, öðru á eftir hinu. Nokkrum dögum eftir aflimun, þegar sárið hafði lokast, settu þau inn örsmáa kúlu sem losaði FGF2 (fibroblast growth factor). Fimm dögum síðar settu þau inn aðra kúlu sem losaði BMP2 (bone morphogenetic protein). Síðan fylgdust þau með tánum í margar vikur með ör-CT-myndgreiningu og vefjalitun, raðgreindu frumur sársins einar í einu og notuðu erfðamerkingar til að rekja hvert einstakar sárfrumur fóru.

Hvað þau fundu

FGF2 eitt og sér bjó til hráefnið en sjaldan lokaútkomuna. Það fékk sárið til að safna upp massa af frumum í skiptingu sem líktist blastema — frumuklasanum sem knýr raunverulega endurmyndun hjá dýrum eins og salamöndrum — og kveikti á genum sem blastema notar. En eitt og sér stöðvaðist ferlið yfirleitt þar: um 70% meðhöndlaðra táa mynduðu ekkert nýtt bein og aðeins um 30% mynduðu eitt bein á röngum stað.

FGF2 og síðan BMP2 kláruðu verkið — ófullkomlega. Þegar BMP2-kúla fylgdi FGF2-kúlunni myndaði hver meðhöndluð tá nýtt bein. Flestar endurmynduðu týnda fjærkjúkuna (P3) sem greinilegt bein með vaxtarplötu við grunninn — sömu byggingu og tábein notar í þroska — og margar endurmynduðu einnig lítinn lið: sesam-beinlíka byggingu ásamt sin og liðbandi sem tengdist stúfnum aftur. Þegar þetta var mælt nákvæmlega voru endurmynduðu hlutarnir svipaðir upprunalegu hlutunum en ekki eins, og stúfbeinið náði aldrei eðlilegri stærð þótt það yxi. Höfundarnir kalla útkomuna „heila en ófullkomna tá“ — heila í þeim skilningi að hver aflimuð bygging átti einhvers konar samsvörun, en ófullkomna því engin var nákvæm eftirmynd.

Sárfrumurnar voru raunverulega endurforritaðar. Einfrumuraðgreining sýndi að FGF2 breytti bandvefsfrumum sársins innan sólarhrings og kveikti á genunum Hmga1 og Hmga2, sem tengjast afturhvarfi til fósturlíkara þroskaástands. Erfðamerkingar sýndu síðan að venjulegar stúffrumur voru endurskilgreindar — beint í að byggja byggingar sem tilheyra fjærri hluta táarinnar en upphafsstaður þeirra — og lögðu bæði til nýju kjúkuna og liðhimnu- og bandvefi nýja liðsins. Litla sesam-beinlíka beinið kom að mestu frá öðrum frumum.

Hvað þetta líklega þýðir

Höfundarnir draga fram tvær túlkanir, varlega orðaðar.

Í fyrsta lagi: ástæðan fyrir því að spendýr endurmynda ekki þennan hluta er ekki að réttu frumurnar vanti. Frumur sem geta tekið þátt í endurmyndun eru til staðar við sárið; það sem vantar eru boðin sem virkja þær. Ef FGF- og BMP-boð eru gefin í réttri röð endurmyndast sár sem annars hefði gróið með örvef. Í orðalagi höfundanna eru þessi boð nægileg til að kveikja á endurmyndunarferli í sári sem venjulega grær með bandvefsmyndun.

Í öðru lagi fer framkölluð endurmyndun eftir tveimur leiðum — blastema-háðri leið sem endurbyggir kjúkuna með því að endurtaka hluta fósturþroskans (þess vegna vaxtarplatan) og blastema-óháðri leið sem endurbyggir liðflókann. Saman geta þær, gróflega, endursett það sem aflimunin tók.

Hvað þetta sannar ekki

• Þetta er í músum — nýfæddum músartám, í líkani sem var valið af því að það endurmyndast venjulega ekki. Ekkert hér var gert í mönnum.
• Þetta er tábein, ekki útlimur. Aflimunin fjarlægir enda einnar fingurígildis-táar (fjærhluta P2, P3 og lítið sesam-bein); niðurstaðan er endurvöxtur þessara smáu hluta. „Að rækta útlimi aftur“ er ekki í þessari grein.
• Endurmyndunin er ófullkomin. Beinin sem vaxa aftur eru svipuð en ekki eins og upprunalegu beinin, stúfbeinið nær ekki fullri stærð og FGF2 eitt og sér mistekst oftast.
• Þetta eru tvær kúlur með vaxtarþáttum í röð — ekki lyf, serum, krem eða ein einföld meðferð. Tímasetningin skipti máli: FGF2 fyrst, BMP2 fimm dögum síðar.
• Greinin sýnir ekki að þetta virki í fullorðnum eða stórum spendýrum, né að það sé öruggt. Þetta eru nýfæddar mýs í mjög stýrðri tilraun.

Hversu sterk eru gögnin?

Innan eigin marka er kjarna niðurstaðan sterk. Hver einasta FGF2→BMP2-tá myndaði nýtt bein þar sem engin viðmiðunartá gerði það, og fimm óháðar línur gagna — þrívíð beinmyndgreining, vefjalitun, lögunartölfræði, einfrumuraðgreining og ættrekjanir frumna — benda í sömu átt.

Heiðarlegu takmarkanirnar snúa að gildissviði, ekki því hvort niðurstaðan sé til staðar. Svörunin er breytileg og ófullkomin; hún er í nýfæddum músum; og sterka orðið „nægilegt“ á við um þetta tilraunasár, ekki fólk. Greinin sýnir að hægt er að yfirvinna endurmyndunarbrest spendýra með réttum boðum í músartá. Hún sýnir ekki leið að endurvexti mannlegs útlims — eða einu sinni heils mannsfingurs.

Af hverju þetta skiptir máli

Lengi hefur verið spurt hvort spendýr vanti frumurnar sem þarf til endurmyndunar eða hvort þau einfaldlega noti þær ekki. Þessi rannsókn gefur skýrt atkvæði fyrir seinni kostinn: hæfu frumurnar eru þegar við sárið og rétt boð, í réttri röð, geta vakið þær. Þetta er raunverulega vonvekjandi hugmynd — og hæg leið. Að fara frá „nægilegt í tá nýfæddrar músar“ í eitthvað sem manneskja myndi finna fyrir er löng vegferð og greinin lætur ekki eins og annað. Gildið hér er sönnun á hugmynd, ekki loforð.

Í stuttu máli

Í nýfæddum músum grær aflimun í gegnum annað tábeinið (P2) venjulega með öri og án endurvaxtar. Þegar kúlu með FGF2 var komið fyrir og síðan, fimm dögum síðar, kúlu með BMP2 breyttist það: FGF2 myndaði blastema-líkan massa af frumum í skiptingu, BMP2 fékk þær til að sérhæfast og táin endurmyndaði týnda kjúkuna — með þroskatengdri vaxtarplötu — og oft líka lítinn lið, sin, liðband og sesam-bein. Endurmynduðu hlutarnir voru svipaðir en ekki eins og upprunalegu hlutarnir og niðurstaðan var ófullkomin. Ættrekjanir sýndu að venjulegar sárfrumur voru endurforritaðar og endurskilgreindar til að byggja vantaða hluta. Kjarni málsins: í þessu líkani er endurmyndunarbrestur spendýra vandamál með vöntun á boðum, ekki vöntun á frumum, og FGF + BMP-boð duga til að yfirvinna hann. Þetta er sönnun á hugmynd í músum — ekki mannleg meðferð og ekki „endurvöxtur útlima“.

Raunhæf yfirferð

Það sem greinin sýnir: Í nýfæddum músum fær röð FGF2 og síðan BMP2 venjulega óendurmyndandi P2-aflimun til að endurmynda fjærkjúkuna, í gegnum blastema með vaxtarplötu, og oft tengdan liðflóka. Ör-CT, vefjafræði, lögunarmælingar, einfrumuraðgreining og ættrekjanir styðja þetta. Nýju byggingarnar eru svipaðar en ekki eins og þær upprunalegu.

Það sem er líklegt en ósannað: Að FGF2 eitt og sér, með annarri tímasetningu eða skömmtun, gæti lokið endurmyndun; nákvæma þroskaáætlunin sem endurskilgreindu frumurnar fylgja.

Það sem hún sýnir ekki: Ekkert í mönnum eða fullorðnum/stórum spendýrum; endurvöxt heils útlims eða heils fingurs; lyf, serum eða einnar skrefa meðferð; öryggi; eða fullkomna og áreiðanlega endurmyndun.

Helstu takmarkanir: Nýfæddar mýs; líkan af tábeini, ekki útlim; ófullkomin og breytileg svörun; „nægilegt“ á við þetta tilraunasár, ekki fólk; engin gögn úr mönnum eða fullorðnum spendýrum.

Hversu mikið traust? Mikið á að FGF2→BMP2 hafi raunverulega framkallað hluta endurmyndunar í þessu músalíkani og að hæfar frumur hafi verið til staðar en skort boð. Mikið á að þetta sé ekki endurvöxtur mannlegs útlims og ekki meðferð. Lítið til miðlungs á hversu langt megi yfirfæra meginregluna. Rétta afstaðan er: raunveruleg og glæsileg sönnun á hugmynd um af hverju spendýr endurmynda illa — og mjög langt frá fyrirsögninni.