Àwọn eku engineering jogún resistance Lyme, wọ́n sì dá fífún tick ní àkóràn dúró — proof of concept yàrá, kì í ṣe ìtúsílẹ̀ igbó

Bíbá ìyípo kan jẹ́ dípò títọ́jú aláìsàn kan

Àrùn Lyme ni àrùn tí tick ń gbé tó wọ́pọ̀ jù lọ ní United States, ọ̀nà tí a sì sábà fi ń bá a jà jẹ́ ti ẹnì kọ̀ọ̀kan: ṣàyẹ̀wò ara fún tick, fà wọ́n kúrò, lo antibiotic bí ibi tí ó ti jáni bá di àléébù tó dà bí ojú akọ màlúù. Ṣùgbọ́n bacterium tó ń fa Lyme, Borrelia burgdorferi, kò gbé inú wa ní tòótọ́. Ọ̀nà tí kò já sí ibì kankan ni àwa jẹ́ fún un. Ilé gidi rẹ̀ jẹ́ ìyípo tó ń lọ láàárín tick àti àwọn ẹranko ọmú kékeré inú igbó — ní etíkun ìlà-oòrùn US, ní pàtàkì eku ẹsẹ̀-funfun. Tick kan máa ń gba bacterium nípa jíjẹ eku tó ní àkóràn, ó máa ń gbé e bí ó ṣe ń dàgbà, ó sì máa ń fi fún eku tó kàn — tàbí, nípasẹ̀ àṣìṣe, fún ènìyàn. Eku ni ibi ìpamọ́; tick ni abẹ́rẹ́; àwa jẹ́ ẹni tó dúró lẹ́gbẹ̀ẹ́ tí abẹ́rẹ́ máa ń gún lẹ́ẹ̀kọ̀ọ̀kan.

Nítorí náà, ọ̀nà mìíràn wà láti ronú nípa ìṣòro náà. Dípò títọ́jú ènìyàn lọ́kọ̀ọ̀kan lẹ́yìn jíjẹ tick, kí ló máa ṣẹlẹ̀ bí a bá lè mú kí eku ní àjẹsára — kí wọ́n sì ní i láti ìran dé ìran, láìfún ẹranko kọ̀ọ̀kan ní vaccine pẹ̀lú ọwọ́? Èrò tí ìwé yìí dán wò nìyẹn, ó sì ní agbára àìdára kan tó ń fà á lọ sí àkọlé nípa “eku GMO,” “gene drive,” àti “fífún ẹranko inú igbó ní vaccine.” Ohun tí ìwé náà sọ ní tòótọ́ tóóró sí i, ó ṣọ́ra sí i, àti — bí o bá bìkítà nípa bí a ṣe gbọdọ̀ fi ẹ̀rí mú irú ìgbésẹ̀ bẹ́ẹ̀ kí ẹnikẹ́ni tó tú ohunkóhun síta — ó ń fúnni ní ìtùnú ju àwọn àkọlé náà lọ.

Èrò náà ní orúkọ: heritable immunization — kíkọ ìtọ́nisọ́nà fún antibody tààrà sínú genome ẹranko, kí a bí ẹranko náà nígbà tí ó ti ń ṣe é, kí ó sì fi agbára náà fún àwọn ọmọ rẹ̀. A ní láti fún ẹni kọ̀ọ̀kan ní vaccine, léraléra. Gene tí a lè jogún lè kọjá nípasẹ̀ ìbísí lasán — láìsí ẹnikẹ́ni tó máa fún ìran tuntun kọ̀ọ̀kan ní vaccine pẹ̀lú ọwọ́.

Ohun tí àwọn òǹkọ̀wé ṣe

Wọ́n bẹ̀rẹ̀ pẹ̀lú antibody ààbò kan tí a mọ̀. Borrelia ní surface protein kan tí a ń pè ní OspA, antibody tó dojú kọ OspA sì ní ọgbọ́n tó wúlò: ní ìlànà àtijọ́, tick tó jẹ eku tí ó ní àjẹsára máa ń gbe antibody náà mì pẹ̀lú ẹ̀jẹ̀, ó sì lè ṣiṣẹ́ lórí bacterium nínú tick, kí a tó fi wọ́n fún ẹranko mìíràn. Ní ọ̀rọ̀ míì, ibi tí a fẹ́ dojú kọ ni ìfifúnni láàárín tick àti eku — kì í ṣe eku nìkan lẹ́yìn tí ó ti ní àkóràn.

Àwọn òǹkọ̀wé mú ọ̀kan nínú antibody bẹ́ẹ̀ (tí a ń pè ní LA-2), wọ́n sì ṣe engineering eku ilé — Mus musculus yàrá lasán — láti ṣe é láti inú DNA tiwọn. Mímú èyí ṣiṣẹ́ gba ìgbìyànjú mélòó kan; àwòrán àkọ́kọ́ tí ó ń ṣe antibody nínú ẹ̀dọ̀ nìkan ṣe é ní iye tí kò tó láti dáàbò bo eku. Ẹ̀dà tó ṣiṣẹ́ tún antibody náà ṣe sí fọ́ọ̀mù single-chain kékeré, tó dúró ṣinṣin, ó so ó mọ́ protein ẹ̀jẹ̀ kan (albumin) kí ó lè pẹ́, ó sì fi í sí ibi “safe harbour” kan tí a mọ̀ dáadáa nínú genome, kí ó lè máa ṣe é ní gbogbo ìgbà, ní gbogbo ìran.

Lẹ́yìn náà, wọ́n dán ohun mẹ́ta wò lẹ́sẹẹsẹ: bóyá a máa ń jogún antibody náà ní ìgbẹ́kẹ̀lé; bóyá àwọn eku tí a ṣe engineering rẹ̀ kọ àkóràn nígbà tí tick tó ru Borrelia já wọn; àti — apá tó ṣe pàtàkì fún àrùn náà lápapọ̀ — bóyá tick mímọ́ tó jẹ lára àwọn eku yẹn dúró ní mímọ́, tàbí ó gba bacterium náà. Ìdánwò tó kẹ́yìn yẹn, jíjẹ́ kí tick larval tí kò ní àkóràn jẹ, kí a sì ṣàyẹ̀wò wọn lẹ́yìn náà, ni ọ̀nà láti béèrè bóyá a ti dá ìyípo transmission fúnra rẹ̀ dúró.

Ohun tí wọ́n rí

Wọ́n jogún antibody náà ní ìdúróṣinṣin fún ọ̀pọ̀ ìran. Àwòrán tó ṣiṣẹ́ ṣe nǹkan bí ìlọ́po ẹgbẹ̀rún antibody ju èyí tó kùnà lọ, ní ìpele tó dúró ṣinṣin kọjá ó kéré tán ìran mẹ́fà — eku tó ní ẹ̀dà gene méjì ṣe nǹkan bí ìlọ́po méjì ti eku tó ní ẹ̀dà kan. Kò sí ìyàtọ̀ láti ẹranko kan sí òmíràn tó ti ba ìgbìyànjú àkọ́kọ́ jẹ́.

Àwọn eku kọ àkóràn — kódà pẹ̀lú ẹ̀dà gene kan ṣoṣo. Nígbà tí tick tó ní Borrelia já wọn, àwọn eku tó ní ẹ̀dà méjì àti ẹ̀dà kan fi ìdínkù tó ní statistical significance hàn nínú àwọn àmì àkóràn ní ìfiwéra pẹ̀lú eku lasán. Àwọn eku ẹ̀dà méjì ní ààbò tó lágbára, ṣùgbọ́n ààbò nínú eku ẹ̀dà kan (heterozygous) ni èsì tó ní àbájáde tó jìnnà jù, fún ìdí kan tí a ó padà sí.

Wọ́n fẹ́rẹ̀é dá fífún bacterium síwájú dúró. Nínú ìdánwò ecology pàtàkì, wọ́n jẹ́ kí tick larval mímọ́ jẹ lára àwọn eku tí a ṣe engineering rẹ̀ tí wọ́n ti mọ̀ọ́mọ̀ fún ní challenge pẹ̀lú ọ̀pọ̀ tick tó ní àkóràn. Nínú ìdánwò yẹn, 8 nínú eku 10 tí a ṣe engineering rẹ̀ jáde láìní àkóràn rárá, wọn kò sì gbin bacterium sínú ìran tick tó tẹ̀lé, ní ìfiwéra pẹ̀lú 1 nínú eku lasán 10 — ìyàtọ̀ tó ní significance gíga. A ń dá ìyípo náà dúró nínú cage. (Èyí jẹ́ èsì controlled challenge, kì í ṣe òṣùwọ̀n iye tí Lyme yóò dín kù nínú igbó gidi.)

Ìyàlẹ́nu olóòtítọ́ kan nípa mechanism. Ní ìyàtọ̀ sí iṣẹ́ anti-OspA àtijọ́, antibody tí a ṣe engineering rẹ̀ dáàbò bo eku ṣùgbọ́n kò dà bí ẹni pé ó pa bacterium rẹ́ nínú àwọn tick tó ti jẹ. Nítorí náà, antibody náà ń dí transmission lọ́wọ́ nípasẹ̀ ọ̀nà kan tí àwọn òǹkọ̀wé kò lè dá mọ̀ pátápátá — binding dà bí ohun tó tó, ṣùgbọ́n ọ̀nà gangan ni a fi sílẹ̀ fún ìwádìí sí i.

Ohun tí èyí ṣeé ṣe kí ó túmọ̀ sí

Èrò àkọlé náà — pé a lè kọ́ resistance tó pẹ́ sínú genome ẹranko reservoir, kí a sì já ìyípo transmission àrùn — dúró nínú yàrá, nínú eku yìí.

Àlàyé kékeré kan sì ń dín ẹ̀dà ìtàn tó ń bani lẹ́rù jù lọ kù. Gene drive jẹ́ genetic system tí a ṣe engineering rẹ̀ láti yi inheritance sí ẹ̀gbẹ́ kan, kí gene tí a yàn lè tàn nínú population yára ju ìbísí lasán lọ — kódà bí kò bá fún ẹranko ní àǹfààní kankan. Èyí ni ohun tó mú drive lágbára, tó sì mú un nira láti ṣàkóso tàbí pè padà lẹ́yìn ìtúsílẹ̀. Iṣẹ́ yìí kò lo irú nǹkan bẹ́ẹ̀. Nítorí pé ẹ̀dà antibody gene kan ṣoṣo ti dáàbò bo eku, àwọn òǹkọ̀wé jiyàn pé ìbísí lasán àti ìtúsílẹ̀ tó dojú kọ ibi pàtó lè, ní principle, gbé e dé ìpele tó wúlò láìfipá mú un kọjá population — wọ́n sì sọ ní kedere pé èyí kì í ṣe gene drive. Àríyànjiyàn ni, kì í ṣe ìfihàn; ṣùgbọ́n èsì ẹ̀dà kan náà ni ohun tó jẹ́ kí wọ́n lè jiyàn bẹ́ẹ̀, ó sì mú ọ̀nà náà rọrùn púpọ̀ láti ṣàkóso ju ohun tí ọ̀pọ̀ ènìyàn ń rò lọ.

Ohun tí èyí kò fi hàn

• Ó wà nínú eku tí kò tọ́, pẹ̀lú ìmọ̀ọ́mọ̀. A ṣe iṣẹ́ náà nínú eku ilé yàrá (Mus musculus), kì í ṣe eku ẹsẹ̀-funfun (Peromyscus leucopus) tó ń pa Lyme mọ́ ká etíkun ìlà-oòrùn US. Àwọn òǹkọ̀wé ti bẹ̀rẹ̀ sí í dá tool sílẹ̀ fún Peromyscus, ṣùgbọ́n a kò tíì kọ́ gene ààbò náà sínú species tó ṣe pàtàkì.
• Ó wà nínú yàrá, kì í ṣe pápá. Kò sí eku tí a ṣe engineering rẹ̀ tí a tú síta. Àwọn iye tí ẹranko lè san nínú survival tàbí ìbísí, tí kò fara hàn nínú cage, lè fara hàn nínú igbó.
• Ó jẹ́ proof of concept, kì í ṣe ojútùú. Ààbò náà lágbára ṣùgbọ́n kò pé (eku 8 nínú 10 ló dí transmission lọ́wọ́ nínú challenge), “a pa Lyme rẹ́” kò sì sí níbikíbi nínú ìwé náà.
• A kò lóye mechanism náà pátápátá — antibody ṣiṣẹ́, ṣùgbọ́n kì í ṣe nípasẹ̀ ọ̀nà tí ìwádìí àtijọ́ retí.
• Kì í ṣe gene drive, kò sì sọ pé òun ni.
• Ìtúsílẹ̀ ẹranko ọmú tí a ṣe engineering rẹ̀ sínú igbó kò ní àpẹẹrẹ regulatory kankan. Ìṣírò ewu ecology, governance, àti ìfọwọ́sí àwọn àwùjọ tí yóò gbé pẹ̀lú rẹ̀ kò tíì yanjú rárá — àwọn òǹkọ̀wé sọ bẹ́ẹ̀ ní gbangba.

Báwo ni ẹ̀rí náà ṣe lágbára tó?

Pín in sí méjì, nítorí apá méjèèjì kò fẹsẹ̀ múlẹ̀ bákan náà.

• Èsì yàrá náà fẹsẹ̀ múlẹ̀. Antibody tó dúró ṣinṣin, tí a lè jogún kọjá ìran mẹ́fà; ààbò lòdì sí àkóràn tó ní statistical significance; ìdínkù transmission síwájú tó ní statistical significance, tí a wọn ní ọ̀nà tó nira, nípa jíjẹ́ kí tick mímọ́ jẹ. Ọ̀pọ̀ ìdánwò òmìnira tọ́ sí ọ̀nà kan náà.
• Fífo láti ibẹ̀ sí ayé gidi kò tíì fìdí múlẹ̀ rárá. Species mìíràn, survival nínú igbó, ecology tó díjú pẹ̀lú ọ̀pọ̀ reservoir host, release strategy, àti regulation gbogbo rẹ̀ — kò sí èyíkéyìí tó jẹ́ dátà nínú ìwé yìí, àwọn òǹkọ̀wé sì fi hàn gẹ́gẹ́ bí iṣẹ́ tó ṣì wà níwájú, nígbà tí ètò field trial tí àwùjọ ń darí ṣẹ̀ṣẹ̀ bẹ̀rẹ̀ gan-an.

Àkíyèsí ìtọ́jú ilé kan ní ẹ̀mí kan náà: a ka èyí láti inú accepted manuscript tí a ṣe peer review rẹ̀ (“article in press”), kì í ṣe ẹ̀dà ìkẹyìn tí a ti copyedit. Àwọn èsì structure lókè kò yẹ kí ó yí padà, ṣùgbọ́n a ó tún àwọn nọ́ńbà náà wò pẹ̀lú ìwé ìkẹyìn kí èyí tó lọ síwájú.

Ìdí tí ó fi ṣe pàtàkì

Ọ̀pọ̀ ọ̀nà tí a fi ń bá àrùn tí vector ń gbé jà jẹ́ ìdáhùn tí kò ní òpin: sokiri, lé e kúrò, ṣàyẹ̀wò, tọ́jú, tún ṣe, gbogbo àsìkò ọdún, títí láé. Èyí jẹ́ àwòrán ohun tó yàtọ̀ — ṣe ìgbésẹ̀ lẹ́ẹ̀kan nínú animal reservoir, kí inheritance sì ṣe iṣẹ́ ìtọ́jú. Bí a bá ṣe é nínú eku ẹsẹ̀-funfun, tí a sì fi hàn pé ó ní ààbò, ó sì munadoko nínú pápá, ó lè, ní principle, dín ìpele abẹ́lẹ̀ Lyme nínú ibi kan kù dípò kíkàn dáàbò bo ẹni kọ̀ọ̀kan nínú rẹ̀.

“Ní principle” yẹn ń ru ẹrù púpọ̀, ìwé náà sì jẹ́ olóòtítọ́ nípa rẹ̀. Ohun tó níyelórí gidi níhìn-ín kì í ṣe ìwòsàn; ó jẹ́ ìfihàn tó ṣọ́ra pé heritable immunization lè ṣiṣẹ́, ó sì lè dá transmission dúró — tí a mọ̀ọ́mọ̀ kọ́ ní fọ́ọ̀mù tí a lè ṣàkóso, tí kì í ṣe gene drive, pẹ̀lú àwọn ìbéèrè tó nira jù (species tó tọ́, pápá gbangba, ethics ìtúsílẹ̀ ìyè tí a ṣe engineering rẹ̀) tí a dárúkọ, tí a sì fi sílẹ̀ láìyanjú dípò fífọwọ́ pa wọ́n rẹ́.

Àkótán mímọ́

Àrùn Lyme ń yípo láàárín tick àti eku reservoir; ènìyàn kan kó wọ inú rẹ̀ lẹ́ẹ̀kọ̀ọ̀kan. Àwọn olùṣèwádìí ṣe engineering eku ilé yàrá láti pèsè, láti inú genome tiwọn, antibody lòdì sí surface protein OspA ti Borrelia — antibody tó ń dá bacterium dúró nínú tick tó ń jẹ. Àwọn eku náà jogún agbára yìí ní ìdúróṣinṣin fún ó kéré tán ìran mẹ́fà; nígbà tí tick tó ní àkóràn já wọn, wọ́n kọ àkóràn, kódà pẹ̀lú ẹ̀dà gene kan ṣoṣo, ọ̀pọ̀ wọn (8 nínú 10, ní ìfiwéra pẹ̀lú 1 nínú eku lasán 10) sì dá fífún bacterium sí tick tuntun dúró, tí ó já ìyípo transmission yàrá. Ohun tó ṣe pàtàkì ni pé ààbò ẹ̀dà kan túmọ̀ sí pé ọ̀nà náà kò nílò gene drive tó ń tan ara rẹ̀. Ṣùgbọ́n a ṣe èyí nínú eku ilé yàrá, kì í ṣe eku ẹsẹ̀-funfun tó ń tan Lyme ní North America; kò sí ìtúsílẹ̀ pápá; a kò lóye mechanism náà pátápátá; ecology, regulation àti ethics ìtúsílẹ̀ ẹranko ọmú tí a ṣe engineering rẹ̀ kò tíì yanjú rárá. Ó jẹ́ proof of concept tó ṣọ́ra fún “heritable immunization” ti reservoir species — kì í ṣe gene drive, kì í sì ṣe “a ti yanjú Lyme.”

Àyẹ̀wò láìsí ọ̀rọ̀ asán

Ohun tí ìwé náà fi hàn: Eku ilé yàrá (Mus musculus) tí a ṣe engineering rẹ̀ láti express antibody anti-OspA (LA-2, gẹ́gẹ́ bí single-chain–albumin fusion láti safe-harbour locus) jogún rẹ̀ ní ìdúróṣinṣin fún ≥6 ìran, kọ àkóràn Borrelia nígbà tick challenge (ó ní significance kódà nínú heterozygote ẹ̀dà kan), wọ́n sì fẹ́rẹ̀é dá fífún bacterium sí tick mímọ́ dúró (eku engineering 8 nínú 10 tí a fún ní challenge kò fi transmission hàn ní ìfiwéra pẹ̀lú control 1 nínú 10; ó ní significance). Ààbò ẹ̀dà kan túmọ̀ sí pé gene drive kò ṣe dandan kí ọ̀nà náà lè ṣiṣẹ́.

Ohun tó ṣeé gbà ṣùgbọ́n tí a kò fìdí rẹ̀ múlẹ̀: Mechanism gangan tí antibody fi ń dí transmission lọ́wọ́ (kò pa bacterium rẹ́ nínú tick tó ti ní àkóràn, ní ìyàtọ̀ sí iṣẹ́ anti-OspA àtijọ́); pé construct kan náà yóò ṣiṣẹ́, a ó sì jogún rẹ̀ ní ìdúróṣinṣin nínú eku ẹsẹ̀-funfun.

Ohun tí kò fi hàn: Ohunkóhun nínú igbó tàbí nínú reservoir species gidi; ipa lórí gbogbo population tàbí ecosystem; pé a lè pa Lyme rẹ́; pé ìtúsílẹ̀ ẹranko ọmú engineering ní ààbò, munadoko, tàbí pé a lè gba á láàyè; gene drive (òdìkejì ni — wọ́n sọ ní kedere pé kì í ṣe bẹ́ẹ̀).

Àwọn ààlà pàtàkì: A ṣe é nínú Mus musculus yàrá, kì í ṣe Peromyscus leucopus igbó; yàrá nìkan, kò sí ìtúsílẹ̀ pápá; ìdíwọ̀ transmission lágbára ṣùgbọ́n kò pé (8 nínú 10); mechanism kò ṣe kedere; àwọn ìbéèrè ecology, regulatory àti ethics nípa ìtúsílẹ̀ kò tíì yanjú; a ka accepted manuscript nígbà tí a ń dúró de ẹ̀dà ìkẹyìn.

Ìgbẹ́kẹ̀lé mélòó ni olùkà gbogboogbo yẹ kí ó ní? Ìgbẹ́kẹ̀lé gíga pé, nínú yàrá, àwọn eku engineering jogún resistance Lyme, wọ́n sì já transmission yà, àti pé èyí mọ̀ọ́mọ̀ kì í ṣe gene drive. Ìgbẹ́kẹ̀lé gíga pé èyí kì í ṣe ojútùú tí a ti fi sílò, kì í sì ṣe “a ti yanjú Lyme.” Ìgbẹ́kẹ̀lé kékeré lórí bóyá àti bí ó ṣe lè ṣiṣẹ́ nínú igbó, èyí tó jẹ́ gbogbo apá kejì tí kò tíì parí. Ìdúró tó yẹ: proof of concept tó ṣọ́ra, tó ní ìrètí, nípa yíyí reservoir padà dípò aláìsàn — pẹ̀lú àwọn ìbéèrè tó nira jù tí ó ṣì wà níwájú, tí a sì dárúkọ ní òtítọ́.