Gentechnisch veränderte Mäuse erbten Resistenz gegen Lyme und infizierten keine Zecken mehr — ein Labornachweis, keine Freisetzung in freier Wildbahn

Einen Kreislauf unterbrechen, statt einen Patienten zu behandeln

Lyme-Borreliose ist die häufigste durch Zecken übertragene Krankheit in den Vereinigten Staaten. Üblicherweise bekämpfen wir sie auf individueller Ebene: nach Zecken suchen, sie entfernen und Antibiotika einnehmen, wenn sich nach einem Stich eine typische ringförmige Rötung entwickelt. Doch das Bakterium, das Lyme-Borreliose verursacht, Borrelia burgdorferi, lebt eigentlich nicht in uns. Für das Bakterium sind wir eine Sackgasse. Sein eigentlicher Lebensraum ist ein Kreislauf zwischen Zecken und kleinen Waldsäugetieren — an der US-Ostküste vor allem Weißfußmäusen. Eine Zecke nimmt das Bakterium auf, wenn sie eine infizierte Maus sticht, trägt es während ihrer Entwicklung in sich und überträgt es auf die nächste Maus — oder zufällig auf einen Menschen. Die Mäuse sind das Reservoir, die Zecken die Nadel; wir sind unbeteiligte Passanten, die gelegentlich gestochen werden.

Man kann das Problem also auch anders betrachten. Was wäre, wenn man die Mäuse immun machen könnte — und sie Generation für Generation immun blieben, ohne auch nur ein Tier von Hand impfen zu müssen? Dieser Frage geht die vorliegende Studie nach. Sie sorgt allerdings leider für Schlagzeilen über „GMO-Mäuse“, „gene drives“ und „Impfungen in freier Wildbahn“. Tatsächlich berichtet die Studie über etwas Enger Gefasstes, Vorsichtigeres und — wenn man wissen möchte, welche Nachweise vor der Freisetzung eines solchen Eingriffs überhaupt erbracht werden müssten — Beruhigenderes, als diese Schlagzeilen vermuten lassen.

Die Idee hat einen Namen: vererbbare Immunisierung — die Bauanleitung für einen Antikörper direkt in das Genom eines Tieres schreiben, sodass es ihn von Geburt an produziert und diese Fähigkeit an seine Nachkommen weitergibt. Ein Impfstoff muss jedem Individuum immer wieder verabreicht werden. Ein vererbbares Gen kann durch normale Fortpflanzung weitergegeben werden — ohne jede neue Generation von Hand impfen zu müssen.

Was die Autorinnen und Autoren getan haben

Sie gingen von einem bekannten schützenden Antikörper aus. Borrelia trägt ein Oberflächenprotein namens OspA. Ein Antikörper gegen OspA hat einen nützlichen Wirkmechanismus: Sticht eine Zecke eine immunisierte Maus, nimmt sie den Antikörper zusammen mit dem Blut auf. Er kann dann auf die Bakterien in der Zecke wirken, bevor diese überhaupt weitergegeben werden. Das eigentliche Ziel ist also die Übertragung zwischen Zecke und Maus — nicht nur die Maus, nachdem sie bereits infiziert ist.

Die Autorinnen und Autoren nahmen einen solchen Antikörper (namens LA-2) und veränderten Hausmäuse — gewöhnliche Labortiere der Art Mus musculus — genetisch so, dass sie ihn anhand ihrer eigenen DNA produzierten. Es dauerte mehrere Versuche, bis dies funktionierte; ein früher Entwurf, bei dem der Antikörper ausschließlich in der Leber erzeugt wurde, produzierte zu wenig davon, um Schutz zu bieten. In der erfolgreichen Version wurde der Antikörper in eine kleine, stabile Einzelkettenform überführt und mit einem Blutprotein (Albumin) fusioniert, damit er länger erhalten blieb. Das entsprechende Konstrukt wurde an einer gut charakterisierten „Safe-Harbour“-Stelle in das Genom eingefügt, sodass der Antikörper in jeder Generation kontinuierlich produziert wurde.

Anschließend prüften sie nacheinander drei Dinge: ob der Antikörper zuverlässig vererbt wurde; ob die gentechnisch veränderten Mäuse einer Infektion widerstanden, wenn sie von Borrelia tragenden Zecken gestochen wurden; und — der für die Krankheit insgesamt entscheidende Punkt — ob nicht infizierte Zecken, die an diesen Mäusen Blut saugten, frei von dem Bakterium blieben oder es aufnahmen. Dieser letzte Test, bei dem man nicht infizierte Zeckenlarven Blut saugen lässt und sie anschließend untersucht, zeigt, ob der Übertragungszyklus selbst unterbrochen wurde.

Was sie herausfanden

Der Antikörper wurde über Generationen hinweg stabil vererbt. Das funktionierende Konstrukt erzeugte ungefähr tausendmal mehr Antikörper als das gescheiterte, und zwar über mindestens sechs Generationen hinweg in gleichbleibenden Mengen — Mäuse mit zwei Genkopien produzierten etwa doppelt so viel wie Mäuse mit einer. Die Schwankungen zwischen einzelnen Tieren, die den ersten Versuch beeinträchtigt hatten, traten nicht auf.

Die Mäuse widerstanden der Infektion — sogar mit nur einer Genkopie. Nach der Exposition gegenüber Borrelia-infizierten Zecken zeigten sowohl gentechnisch veränderte Mäuse mit zwei Genkopien als auch solche mit nur einer im Vergleich zu normalen Mäusen einen statistisch signifikanten Rückgang der Infektionsmarker. Mäuse mit zwei Genkopien waren stark geschützt. Der Schutz bei Mäusen mit nur einer Genkopie (Heterozygoten) ist jedoch aus einem Grund, auf den wir noch zurückkommen werden, das Ergebnis mit den weitreichendsten Konsequenzen.

Sie gaben das Bakterium weitgehend nicht mehr weiter. Im entscheidenden ökologischen Test durften nicht infizierte Zeckenlarven an gentechnisch veränderten Mäusen saugen, die absichtlich einer großen Zahl infizierter Zecken ausgesetzt worden waren. In diesem Test blieben 8 von 10 gentechnisch veränderten Mäusen vollständig infektionsfrei und infizierten die nächste Zeckengeneration nicht — gegenüber nur 1 von 10 normalen Mäusen; der Unterschied war hochsignifikant. Der Kreislauf wurde im Käfig unterbrochen. (Das ist ein Ergebnis unter kontrollierten Versuchsbedingungen, keine Messung dessen, wie stark die Lyme-Borreliose in einem echten Wald zurückgehen würde.)

Eine echte Überraschung beim Mechanismus. Anders als bei früheren Arbeiten zu Anti-OspA schützte der gentechnisch erzeugte Antikörper die Mäuse, schien das Bakterium aber nicht aus den Zecken zu entfernen, die bereits Blut gesaugt hatten. Der Antikörper blockiert die Übertragung also offenbar auf einem Weg, den die Autorinnen und Autoren nicht vollständig bestimmen konnten — die Bindung scheint auszureichen, aber wie genau, muss weiter untersucht werden.

Was das wahrscheinlich bedeutet

Die zentrale Idee — dass man dauerhaften Schutz in das Genom eines Reservoirtiers einbauen und den Übertragungszyklus einer Krankheit unterbrechen kann — hat sich bei dieser Maus im Labor bewährt.

Und ein Detail entschärft im Stillen die beunruhigendste Version der Geschichte. Ein gene drive ist ein genetisches System, das so konstruiert wurde, dass es die Vererbung zugunsten eines bestimmten Gens verschiebt. Dadurch verbreitet sich dieses Gen schneller in einer Population, als es durch normale Fortpflanzung möglich wäre — selbst dann, wenn es dem Tier keinen Vorteil verschafft. Das macht einen gene drive mächtig und nach einer Freisetzung schwer kontrollierbar oder rückholbar. Die vorliegende Arbeit verwendet nichts dergleichen. Weil bereits eine Kopie des Antikörpergens die Mäuse schützte, argumentieren die Autorinnen und Autoren, dass sich das Gen durch normale Fortpflanzung und gezielte Freisetzungen prinzipiell auf ein nützliches Niveau bringen ließe, ohne seine Ausbreitung in der Population zu erzwingen — und sie betonen ausdrücklich, dass es sich nicht um einen gene drive handelt. Das ist ein Argument, noch kein Beleg; aber das Ergebnis mit einer einzigen Genkopie eröffnet diese Möglichkeit überhaupt erst und macht den Ansatz deutlich kontrollierbarer als das, woran die meisten Menschen bei einem gene drive denken.

Was dies nicht beweist

• Es wurde absichtlich an der falschen Maus untersucht. Die Arbeit wurde mit Labormäusen (Mus musculus) durchgeführt, nicht mit der Weißfußmaus (Peromyscus leucopus), die den Kreislauf der Lyme-Borreliose im Osten der USA tatsächlich aufrechterhält. Die Autorinnen und Autoren haben mit der Entwicklung von Werkzeugen für Peromyscus begonnen, aber das Schutzgen wurde noch nicht in die relevante Art eingebaut.
• Es wurde im Labor, nicht im Freiland untersucht. Keine gentechnisch veränderte Maus wurde freigesetzt. Nachteile für das Überleben oder die Fortpflanzung eines Tieres, die in einem Käfig nicht sichtbar werden, können in freier Wildbahn dennoch auftreten.
• Es handelt sich um einen Machbarkeitsnachweis, nicht um eine Lösung. Der Schutz war stark, aber nicht vollständig (8 von 10 Mäusen blockierten unter den Versuchsbedingungen die Übertragung), und „Lyme eliminiert“ steht an keiner Stelle der Studie.
• Der Mechanismus ist nicht vollständig verstanden — der Antikörper wirkt, aber nicht auf dem Weg, den frühere Studien erwarten ließen.
• Es handelt sich nicht um einen gene drive, und die Studie behauptet auch nicht, dass es einer sei.
• Für die Freisetzung gentechnisch veränderter Säugetiere gibt es keinen regulatorischen Präzedenzfall. Die Bewertung ökologischer Risiken, die Governance und die Zustimmung der Gemeinschaften, die mit den Folgen leben müssten, sind ausdrücklich ungeklärt — die Autorinnen und Autoren sagen das unmissverständlich.

Wie belastbar ist die Evidenz?

Man sollte sie in zwei Teile unterteilen, denn diese beiden Hälften sind nicht gleichermaßen gut belegt.

• Das Laborergebnis ist solide. Über sechs Generationen hinweg stabile, vererbbare Antikörperproduktion; statistisch signifikanter Schutz vor Infektion; ein statistisch signifikanter Rückgang der Weiterübertragung, gemessen mit der anspruchsvollen Methode, nämlich anhand nicht infizierter Zecken, die Blut saugten. Mehrere unabhängige Experimente weisen in dieselbe Richtung.
• Der Sprung in die reale Welt ist nahezu vollständig ungetestet. Eine andere Art, das Überleben in freier Wildbahn, die komplexe Ökologie mehrerer Reservoirwirte, eine Freisetzungsstrategie und die Regulierung all dessen — zu nichts davon liefert diese Studie Daten, und die Autorinnen und Autoren stellen all dies als noch bevorstehende Arbeit dar; die Planung von Feldversuchen unter Einbeziehung der Gemeinschaften befindet sich erst in ihren frühesten Stadien.

Eine Anmerkung zur Einordnung im selben Sinne: Wir haben diese Arbeit anhand des peer-reviewten accepted manuscript („article in press“) gelesen, nicht anhand der endgültigen, redigierten Fassung. Die grundlegenden Befunde oben sollten sich nicht ändern, aber wir werden die Zahlen noch einmal mit der finalen Publikation abgleichen, bevor dieser Beitrag weiterverwendet wird.

Warum das wichtig ist

Die meisten Maßnahmen gegen durch Vektoren übertragene Krankheiten sind reaktiv und endlos: sprühen, abwehren, kontrollieren, behandeln, wiederholen — jede Saison, für immer. Dies ist der Entwurf für etwas anderes: einmal in das tierische Reservoir eingreifen und die Vererbung für die dauerhafte Aufrechterhaltung sorgen lassen. Bei der Weißfußmaus und sofern Sicherheit und Wirksamkeit im Freiland nachgewiesen werden, könnte der Ansatz prinzipiell die Hintergrundbelastung mit Lyme-Borreliose an einem Ort senken, statt nur einzelne Menschen dort zu schützen.

Dieses „prinzipiell“ trägt sehr viel Gewicht, und die Studie geht ehrlich damit um. Das wirklich Wertvolle daran ist keine Heilung, sondern der sorgfältige Nachweis, dass vererbbare Immunisierung funktionieren und die Übertragung unterbrechen kann — bewusst in einer kontrollierbaren Form ohne gene drive entwickelt, während die schwierigsten Fragen (die richtige Art, das offene Freiland und die Ethik der Freisetzung gentechnisch veränderten Lebens) benannt und offengelassen werden, statt sie beiseitezuwischen.

Kurz zusammengefasst

Die Lyme-Borreliose zirkuliert zwischen Zecken und Reservoirmäusen; Menschen sind zufällige Wirte. Forschende veränderten Labormäuse genetisch so, dass sie anhand ihres eigenen Genoms einen Antikörper gegen das Borrelia-Oberflächenprotein OspA produzierten — einen Antikörper, der das Bakterium in einer saugenden Zecke außer Gefecht setzt. Die Mäuse vererbten diese Fähigkeit mindestens sechs Generationen lang stabil. Nach Stichen infizierter Zecken widerstanden sie der Infektion, sogar mit nur einer Genkopie, und die meisten von ihnen (8 von 10, gegenüber 1 von 10 normalen Mäusen) übertrugen das Bakterium nicht auf neue Zecken. Damit wurde der Übertragungszyklus im Labor unterbrochen. Entscheidend ist: Der Schutz mit einer einzigen Genkopie bedeutet, dass der Ansatz keinen sich selbst verbreitenden gene drive benötigt. Die Untersuchung wurde jedoch an der Labormaus durchgeführt, nicht an der Weißfußmaus, die die Lyme-Borreliose in Nordamerika tatsächlich verbreitet; es gab keine Freisetzung ins Freiland; der Mechanismus ist nicht vollständig verstanden; und die Ökologie, Regulierung und Ethik der Freisetzung gentechnisch veränderter Säugetiere sind völlig ungeklärt. Es handelt sich um einen sorgfältigen Machbarkeitsnachweis für die „vererbbare Immunisierung“ einer Reservoirart — nicht um einen gene drive und nicht um „Lyme gelöst“.

Nüchtern geprüft

Was die Studie zeigt: Labormäuse (Mus musculus), die so verändert wurden, dass sie einen Anti-OspA-Antikörper exprimieren (LA-2, als Einzelketten-Albumin-Fusion von einem Safe-Harbour-Locus), vererbten ihn über ≥6 Generationen stabil, widerstanden einer Borrelia-Infektion nach Exposition gegenüber Zecken (auch bei heterozygoten Tieren mit einer Genkopie signifikant) und übertrugen das Bakterium weitgehend nicht auf nicht infizierte Zecken (8 von 10 exponierten gentechnisch veränderten Mäusen ohne Übertragung gegenüber 1 von 10 Kontrollmäusen; signifikant). Der Schutz mit einer einzigen Genkopie bedeutet, dass ein gene drive nicht erforderlich ist, damit der Ansatz funktioniert.

Was plausibel, aber nicht bewiesen ist: der genaue Mechanismus, durch den der Antikörper die Übertragung blockiert (anders als bei früheren Anti-OspA-Arbeiten entfernte er die Bakterien nicht aus bereits infizierten Zecken); dass dasselbe Konstrukt bei der Weißfußmaus funktioniert und dort stabil vererbt wird.

Was die Studie nicht zeigt: irgendetwas im Freiland oder in der tatsächlichen Reservoirart; Auswirkungen auf ganze Populationen oder Ökosysteme; dass Lyme eliminiert werden kann; dass die Freisetzung gentechnisch veränderter Säugetiere sicher, wirksam oder zulässig ist; einen gene drive (im Gegenteil — ausdrücklich keinen).

Wichtigste Einschränkungen: Durchführung mit Mus musculus im Labor, nicht mit wild lebenden Peromyscus leucopus; ausschließlich im Labor, keine Freisetzung ins Freiland; die Blockade der Übertragung war stark, aber nicht vollständig (8 von 10); der Mechanismus ist unklar; ökologische, regulatorische und ethische Fragen zur Freisetzung sind ausdrücklich ungeklärt; ausgewertet wurde das accepted manuscript, die endgültige Fassung steht noch aus.

Wie viel Vertrauen sollte ein allgemeines Publikum haben? Hohes Vertrauen darin, dass gentechnisch veränderte Mäuse im Labor die Resistenz gegen Lyme erbten und die Übertragung unterbrachen — und dass es sich dabei bewusst nicht um einen gene drive handelt. Hohes Vertrauen auch darin, dass dies keine bereits eingesetzte Lösung und nicht „Lyme gelöst“ ist. Geringes Vertrauen darin, ob und wie der Ansatz jemals in freier Wildbahn funktionieren könnte; genau das ist die gesamte noch offene zweite Hälfte. Angemessene Haltung: ein sorgfältiger, hoffnungsvoller Machbarkeitsnachweis dafür, das Reservoir statt den Patienten zu verändern — wobei die schwierigsten Fragen noch vor uns liegen und ehrlich benannt werden.