KRAS պատվաստանյութը T բջջային պատասխան առաջացրեց բարձր ռիսկ ունեցող 20 մասնակիցներից 18-ի մոտ — սա դեռ ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղի կանխարգելման ապացույց չէ

Պատվաստանյութը իմունային պատասխան առաջացրեց։ Կանխարգելումը դեռ բաց հարց է

Փորձարարական պատվաստանյութը, որն ուղղված է KRAS գենի վեց տարածված մուտանտ ձևերի դեմ՝ գեն, որը փոփոխված է ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղների մեծ մասում, չափելի T բջջային պատասխան է առաջացրել հիվանդության ժառանգական կամ ընտանեկան բարձր ռիսկ ունեցող 20 մարդկանցից 18-ի մոտ։ Այս I փուլի ուսումնասիրությունում պատվաստանյութին վերագրված անցանկալի երևույթները National Cancer Institute-ի CTCAE սանդղակով եղել են 1-ին կամ 2-րդ աստիճանի․ 1-ին աստիճանը սովորաբար նշանակում է թեթև, 2-րդը՝ միջին, իսկ սանդղակը շարունակվում է մինչև 3-րդ՝ ծանր, 4-րդ՝ կյանքին սպառնացող, և 5-րդ՝ անցանկալի երևույթի հետ կապված մահ։ Պատվաստանյութով առաջացած որոշ T բջջային կլոնոտիպեր դեռ հայտնաբերվել են մեկ կամ երկու տարի անց։ Կլոնոտիպը T բջիջների գիծ է, որը նույնականացվում է ընդհանուր T բջջային ռեցեպտորի հաջորդականությամբ, ուստի կլոնոտիպերին հետևելը թույլ է տալիս հարցնել՝ նույն պատվաստանյութարձագանքող գծերը պահպանվո՞ւմ են ժամանակի ընթացքում։

Սրանք նշանակալի վաղ արդյունքներ են։ Բայց դրանք շատ ավելի նեղ են, քան «պատվաստանյութը կանխեց ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղը»։ Փորձարկումը փոքր էր, մեկ թևով, բաց և նախագծված անվտանգության ու իմունոգենության շուրջ, ոչ քաղցկեղի դեպքերի հաճախականության։ Միջին 16.5 ամսվա հետևման ընթացքում ոչ մի մասնակցի մոտ pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) չի զարգացել, բայց ընտրված 20 մասնակցով, պատահականացված վերահսկիչ խմբի բացակայությամբ և սահմանափակ հետևմամբ այս դիտարկումը կանխարգելում հաստատել չի կարող։

Այսպիսով ճիշտ ընթերցումը երկմաս է․ պատվաստանյութը բավական իրագործելի և բավական իմունոգեն է թվում ավելի մեծ փորձարկումներ արդարացնելու համար, մինչ կլինիկական օգուտը մնում է անհայտ։

Ովքեր են մտել փորձարկման մեջ

Johns Hopkins-ի I փուլի փորձարկումը՝ գրանցված որպես NCT05013216 Cohort A, 2022 թ. ապրիլից մինչև 2026 թ. փետրվար ընդգրկել է 20 մարդ։ Մասնակիցները ընդհանուր սկրինինգային պոպուլյացիա չէին։ Նրանք բավարարել են ընտանեկան պատմության կամ գերմլինային քաղցկեղային նախատրամադրվածության տարբերակի հիման վրա առնվազն մեկ նախապես սահմանված բարձր ռիսկի չափանիշ՝ ժառանգական ԴՆԹ փոփոխություն, որը ներկա է ամբողջ մարմնում, ոչ միայն ուռուցքում ձեռք բերված մուտացիա, և բոլորի մոտ պատկերային հետազոտությամբ ենթաստամոքսային գեղձի փոփոխություն էր դասակարգվել որպես intraductal papillary mucinous neoplasm (IPMN)։

Կոհորտի մեդիան տարիքը 66.5 էր։ 20-ից 17-ը PDAC ունեցող առաջին աստիճանի ազգական ունեին, 12-ը կրում էին գերմլինային տարբերակ, իսկ ամենամեծ ենթաստամոքսային կիստայի մեդիան տրամագիծը 0.7 սանտիմետր էր։ Ինը մասնակից կիստաներ ունեին ենթաստամոքսային գեղձի մեկից ավելի հատվածներում։

Այս ընտրությունն էական է։ Ուսումնասիրությունը հարցնում է՝ պատվաստումը տանելի՞ է և կարո՞ղ է T բջիջներ «ուսուցանել» վերահսկվող, անսովոր բարձր ռիսկով խմբում։ Այն չի ասում, թե պատվաստանյութը ինչպես կաշխատեր միջին ռիսկի մարդկանց, արդեն ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղ ունեցող հիվանդների կամ ավելի լայն ու բազմազան պոպուլյացիայի մոտ․ 20 մասնակիցներից 19-ը սպիտակամորթ էին։

Ինչ է mKRAS-VAX-ը

KRAS-ը ազդանշանային սպիտակուց է։ Մուտացիաները, որոնք այն «միացված» են թողնում, PDAC-ների ավելի քան 90%-ում վաղ driver իրադարձություններ են և տարածված են նաև ենթաստամոքսային գեղձի նախաքաղցկեղային ախտահարումների մեջ։ mKRAS-VAX-ը pooled սինթետիկ երկար պեպտիդային պատվաստանյութ է, որը ընդգրկում է վեց կրկնվող մուտացիա՝ G12V, G12A, G12R, G12C, G12D և G13D։ Պեպտիդները ամինաթթուների շղթաներ են՝ սպիտակուցների կառուցման բլոկները։ Այստեղ յուրաքանչյուր «երկար» պեպտիդ 21-ամինաթթվանոց KRAS հատված էր, որը պարունակում էր մեկ մուտանտ տեղ։ Pooled նշանակում է, որ նախապես պատրաստված վեց հատվածները խառնվել էին մեկ պատրաստի ընդհանուր ռազմավարության մեջ՝ յուրաքանչյուր մասնակցի համար առանձին հաջորդականություն պատրաստելու փոխարեն։

Մասնակիցները պատվաստման չորս փուլ են ստացել 1, 3, 5 և 13 շաբաթներին։ Յուրաքանչյուր փուլ պեպտիդային խառնուրդը միավորել է իմունային համակարգը խթանող poly-ICLC ադյուվանտի հետ և ներմուծվել մի քանի ենթամաշկային ներարկման տեղերով։ Ադյուվանտը օժանդակ բաղադրիչ է, որը ուժեղացնում կամ ուղղորդում է իմունային պատասխանը պատվաստանյութի թիրախի նկատմամբ․ poly-ICLC-ն ինքնին KRAS թիրախ չէր։ Իմունային համակարգին նախատեսված «դասը» ոչ թե «ճանաչիր մեկ մարդու եզակի ուռուցքը» էր, այլ «ճանաչիր մուտանտ KRAS-ի այն ընդհանուր հաջորդականությունները, որոնք կրկնվում են ենթաստամոքսային նախաքաղցկեղներում»։

Պլանավորված ձևակերպումը յուրաքանչյուր փուլում օգտագործել է նույն վեց մուտացիայից բաղկացած ոչ անհատականացված խառնուրդը․ այն յուրաքանչյուր անձի կամ այցելության համար նորից չի նախագծվել։ Կար մեկ արտադրական սահմանափակում․ G12A պեպտիդը որոշ դեղաչափերից բացակայել է, և հոդվածը G12A պատասխանի նշանակալի տարբերություն չի հաղորդում այն մասնակիցների միջև, ովքեր այն ստացել են առնվազն չորս փուլերից երեքում, և նրանց, ում դեպքում այն դուրս է մնացել։

Փորձարկման համաառաջնային վերջնակետերն էին անվտանգությունը և 17 շաբաթվա ընթացքում արյան մեջ մուտանտ-KRAS-հատուկ T բջջային ակտիվության փոփոխությունը։ Այն վիճակագրական հզորություն կամ դիզայն չուներ ստուգելու՝ պատվաստումը նվազեցնո՞ւմ է քաղցկեղի ախտորոշումները կամ մահերը։

Ինչ ցույց տվեցին անվտանգության և իմունային արդյունքները

Այս 20 մասնակիցների մոտ պատվաստանյութին վերագրված 2-րդ աստիճանից բարձր որևէ երևույթ չի հաղորդվել։ Ներարկման տեղային արձագանքներ եղել են 85%-ի մոտ, հոգնածություն՝ 70%-ի, դող՝ 40%-ի և գրիպանման ախտանիշներ՝ 40%-ի մոտ։ Հոդվածը դրանք նկարագրում է որպես ինքնասահմանափակվող։ Սա բարենպաստ վաղ անվտանգության ազդանշան է, ոչ ամբողջական անվտանգության պրոֆիլ։ 20 մարդու ուսումնասիրությունը չի կարող հուսալիորեն բացահայտել հազվադեպ կամ ուշացած վնասները։

Ստուգելու համար՝ պատվաստանյութը սովորեցրե՞լ է արյան T բջիջներին ճանաչել մուտանտ KRAS-ը, հետազոտողները պատվաստումից առաջ և հետո հավաքված արյան բջիջները ենթարկել են վեց պեպտիդների և IFN-gamma ELISpot փորձով հաշվել արձագանքող բջիջները։ 20 մասնակիցներից 18-ը բավարարել են հոդվածի նախապես սահմանված իմունային responder չափանիշը՝ վեց KRAS հակածինների pooled պատասխանի ավելի քան 2.5-ապատիկ աճ։ Մեդիան pooled աճը 18.2-ապատիկ էր՝ լայն 1.8–167.1 միջակայքով։ Տասը մասնակից բոլոր վեց հակածինների նկատմամբ վիճակագրորեն նշանակալի պատասխան են ունեցել, իսկ նույնիսկ pooled responder շեմից ցածր երկու մասնակիցները արձագանքել են ընտրված մուտացիաների։

Պատասխանը բոլոր մուտացիաների համար նույնը չէր։ G12A, G12V և G12R-ը ընդհանուր առմամբ ավելի մեծ ազդանշաններ են տվել, քան G12D-ն և G13D-ն։ Ուսումնասիրությունը նաև տարբեր HLA տեսակների միջով արձագանքներ է գտել՝ աջակցելով, բայց չապացուցելով այն գաղափարը, որ ընդհանուր պեպտիդային խառնուրդը կարող է աշխատել առանց յուրաքանչյուր անձի համար պատվաստանյութը անհատականացնելու։

«Տևական» արդյունքը հենվում է ավելի փոքր ենթախմբերի վրա

Հոդվածի պահպանման արդյունքը իրական է, բայց հետևումը խորանալուն զուգընթաց հայտարարն փոքրանում է։

Տասնվեց մասնակից վերադարձել են տարեկան կամընտիր արյան հավաքման համար, իսկ տվյալների cutoff-ի պահին միայն հինգն էին հասել երկամյա այցին։ Ուղիղ ex vivo փորձարկման մեջ այդ 16-ից 3-ը պահպանել են նշանակալի pooled պատասխան, իսկ 8-ը՝ առնվազն մեկ KRAS հակածնի նկատմամբ նշանակալի պատասխան։ Երբ հետազոտողները լաբորատորիայում KRAS պեպտիդներով ընդլայնել են արյան բջիջները, երկարաժամկետ հետևման համար փորձարկված բոլոր հինգ մարդկանց մոտ պատասխաններ են վերականգնել։ Այդ ընթացակարգը կարող է բացահայտել ցածր հաճախականությամբ հիշողության բջիջներ, բայց նույնը չէ, ինչ անմիջապես մեծ շրջանառվող պատասխան չափելը։

T բջջային ռեցեպտորի sequencing-ը ավելի խոր է գնացել՝ էլ ավելի փոքր ենթախմբերում։ G12D-ի և G12V-ի համար թիմը խիստ հարստացման չափանիշներով սահմանել է ենթադրյալ պատվաստանյութով առաջացած կլոնոտիպեր և հետևել դրանց յուրաքանչյուր հակածնի համար երեք մասնակցի մոտ։ Այստեղ «ենթադրյալ» նշանակում է՝ եզրակացված դրանց ժամանակից և մուտանտ-KRAS խթանումից հետո ընտրողական ընդլայնումից, ոչ ուղղակի փորձով ապացուցված, որ յուրաքանչյուր ռեցեպտոր KRAS է կապում։ Prime փուլում եղած կլոնոտիպերի մեդիան 18.6%-ը մեկ կամ երկու տարի անց մնացել է արձագանքող։ Սա աջակցում է պատվաստանյութի հետ կապված որոշ իմունային հիշողության պահպանմանը, բայց չի ցույց տալիս, որ այդ բջիջները հասել են ենթաստամոքսային նախաքաղցկեղային հյուսվածք կամ կանխել են ախտահարման քաղցկեղ դառնալը։

Կիստաների համեմատությունը հետախուզական է, ոչ արդյունավետության արդյունք

Միջին 16.5 ամսվա ընթացքում 20 պատվաստված մասնակիցներից ոչ մեկի մոտ PDAC կամ վիրահատություն պահանջող բարձր ռիսկի ախտահարում չի զարգացել։ Սա հաճելի դիտարկում է և անբավարար՝ որպես կանխարգելում մեկնաբանելու համար։ Փորձարկումը պատահականացված վերահսկիչ թև չուներ, կոհորտը փոքր էր, իսկ ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղը կարող է տարիներով զարգանալ։

Հետազոտողները նաև post hoc պատկերային վերլուծություն են կատարել այն 16 պատվաստված մասնակիցների մոտ, ովքեր հետագա սկաններ ունեին։ Երեք փոքր կիստա կարծես անհետացել է, իսկ երեքը նվազել են առնվազն 2 միլիմետրով։ Ստացված 37.5% նվազեցմանկամանհետացման հաճախականությունն ավելի բարձր էր, քան առանձին հավաքված չպատվաստված հսկողության կոհորտի 6.8%-ը՝ հաղորդված Fisher ճշգրիտ p-արժեք = 0.01։ Fisher-ի ճշգրիտ թեստը համեմատում է համամասնությունները փոքր թվերի աղյուսակում․ նրա «տարբերություն չկա» մոդելի ներքո առնվազն այսքան անհավասար բաժանումը պատահականորեն տեղի կունենար մոտ 1% դեպքերում։ Դա չի վերացնում post hoc, ոչ պատահականացված համեմատության խնդիրը և կապը չի դարձնում պատճառականություն։ p-արժեքի իմաստի ու սահմանների պարզ բացատրության համար տես կլինիկական արդյունք կարդալու ուղեցույցը։

Այս համեմատությունը հիպոթեզ է ստեղծում, ոչ պատվաստանյութի արդյունավետություն հաստատում։ Բաշխումը պատահականացված չէր, վերլուծությունը post hoc էր, պատվաստված չորս մասնակցի համար հետագա պատկերում չկար, իսկ անհետացած կիստաները մոտ 4 միլիմետր էին՝ այնքան փոքր, որ չափման և պատկերման փոփոխականությունը կարևոր է։ Հեղինակները բացահայտ ասում են, որ չեն կարող բացառել տեխնիկական պատկերային ազդեցությունները և որ նմուշն ու հետևումը չափազանց սահմանափակ են իմունային պատասխանները կիստաների կայունության կամ PDAC-ի հաճախականության հետ կապելու համար։ PanIN ախտահարումները՝ ամենատարածված նախաքաղցկեղները, սովորական պատկերումով սովորաբար անտեսանելի են և ուղղակիորեն չեն չափվել։

Ինչ սա չի ապացուցում

• Այն չի ցույց տալիս, որ mKRAS-VAX-ը կանխում է ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղը։ Արդյունավետության վերջնակետ չի հաստատվել, պատահականացված վերահսկիչ թև չի եղել, իսկ 16.5 ամիսը կարճ է PDAC-ի բնական պատմության համեմատ։
• Այն չի ցույց տալիս, որ «ոչ մի մասնակցի մոտ PDAC չզարգացավ» փաստը պատվաստման հետևանք էր։ 20 բարձր ռիսկի մասնակցի դեպքում այս կարճ միջակայքում առանց բուժման սպասվող քաղցկեղների թիվը անորոշ է և կարող է փոքր լինել։
• Այն չի ցույց տալիս, որ պատվաստանյութը փոքրացրել կամ անհետացրել է նախաքաղցկեղային կիստաները։ Կիստաների համեմատությունը post hoc և ոչ պատահականացված էր, կատարվել է առանձին հավաքված հսկողության կոհորտի, ոչ համապատասխանեցված վերահսկիչի դեմ, պատվաստված չորս մասնակցի մոտ հետագա պատկերում չկար, իսկ որոշիչ կիստաները այնքան փոքր էին՝ մոտ 4 միլիմետր, որ չափման ու պատկերման փոփոխականությունը կարևոր է։
• Այն չի դարձնում սա հաստատված պատվաստանյութ։ mKRAS-VAX-ը շարունակում է փորձարարական մնալ և փորձարկվել է մեկ կենտրոնում՝ նեղ ընտրված կոհորտի մեջ։
• Այն չի հաստատում օգուտ միջին ռիսկի մարդկանց, ակտիվ PDAC ունեցող հիվանդների կամ բոլոր ժառանգական ռիսկի խմբերի համար։
• Այն չի ցույց տալիս, որ արյան T բջիջները մտել են ենթաստամոքսային գեղձ, հյուսվածքում ճանաչել նախաքաղցկեղային բջիջները կամ կիստաների փոփոխություն առաջացրել։ Առանձին վիրահատությունից առաջ դիտարկման կոհորտը նախատեսված է հյուսվածքային մակարդակի հարցերի համար։
• Այն չի լուծում երկարաժամկետ անվտանգությունն ու տևականությունը։ Հազվադեպ վնասները մեծ կոհորտներ են պահանջում, իսկ մեկերկու տարվա ամենաուժեղ իմունային վերլուծությունները փոքր ենթախմբեր և լաբորատոր ընդլայնում են օգտագործել։

Որքան ուժեղ են ապացույցները

Նեղ I փուլի եզրակացությունների համար ապացույցները բավական ուժեղ են․ հոդվածը 20 մասնակցի կոհորտի կարճաժամկետ անվտանգության տվյալներ է հաղորդում, 18-ը բավարարել են նախապես սահմանված արյան իմունային պատասխանի չափանիշը, իսկ մի քանի փորձի տեսակներ աջակցել են մուտանտ-KRAS-արձագանքող T բջիջների ներկայությանն ու որոշ պահպանմանը։

Կլինիկական օգուտի համար ապացույցները թույլ են, որովհետև դիզայնը նախատեսված չէր այն գնահատելու համար։ Փորձարկման հաջողության չափանիշները անվտանգությունն ու արյան իմունային մարկերի փոփոխությունն էին։ Անվտանգության վերջնակետը վերաբերում է կարճաժամկետ տանելիությանը, իսկ իմունոգենությունը կլինիկական օգուտի surrogate է․ ոչ մեկը չի հաստատում, որ քաղցկեղը կանխվել է։ PDAC-ի բացակայությունը, կիստաների համեմատությունը և «interception» բառապաշարը պետք է դիտարկել որպես պատճառներ ավելի երկար վերահսկվող ուսումնասիրություններ վարելու համար, ոչ դրանց փոխարինող։ Ուսումնասիրությունը նաև հետազոտողի նախաձեռնությամբ էր, մեկ կենտրոնում, իսկ որոշ իմունաբանական փորձեր օգտագործել են ընդամենը երեքից հինգ մասնակից։

Կարևոր շահերի բախումները պետք է տեսանելի մնան։ Մի քանի հեղինակներ հայտնում են KRAS պեպտիդների կամ T բջջային ռեցեպտորների հետ կապված արտոնագրային հայտեր, իսկ հեղինակները հաղորդում են խորհրդատվական, հետազոտական կամ այլ կապեր կենսատեխնոլոգիական և դեղագործական ընկերությունների, այդ թվում Adventris-ի հետ։ Այս հայտարարագրերը չափումները չեն անվավերացնում, բայց բարձրացնում են անկախ կրկնման և վերահսկվող արդյունավետության փորձերի կարևորությունը։

Ինչու է սա կարևոր

Ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղը հաճախ հայտնաբերվում է չափազանց ուշ՝ բուժիչ միջամտության համար։ KRAS մուտացիաները առաջանում են վաղ և կրկնվում են բազմաթիվ նախաքաղցկեղային ախտահարումների մեջ՝ ստեղծելով գրավիչ թիրախ պատրաստի ընդհանուր իմունային ռազմավարության համար՝ մինչև ինվազիվ քաղցկեղի առաջացումը։ Այս փորձարկումը հաղթահարում է վաղ խոչընդոտը․ փոքր բարձր ռիսկի կոհորտում պեպտիդային խառնուրդը ծանր պատվաստանյութային թունավորություն չի առաջացրել և սովորաբար ստեղծել է նախատեսված T բջջային ազդանշանը։

Հաջորդ խոչընդոտը շատ ավելի բարձր է։ Հետազոտողները պետք է ցույց տան, որ պատասխանը հասնում է համապատասխան ենթաստամոքսային հյուսվածքին, անվտանգ պահպանվում է և ավելի մեծ ու ճիշտ վերահսկվող պոպուլյացիաներում փոխում է կլինիկապես նշանակալի արդյունքները։ Մինչ այդ սա խոստումնալից իմունային ինժեներական արդյունք է, ոչ կանխարգելման արդյունք։

Կարճ ամփոփում

Մեկ կենտրոնի I փուլի փորձարկումը վեց մուտացիայի KRAS պեպտիդային պատվաստանյութ է տվել ընտանեկան կամ գերմլինային ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղի ռիսկ և կիստոզ փոփոխություններ ունեցող 20 մարդու։ Պատվաստանյութին վերագրված անցանկալի երևույթները եղել են 1-ին կամ 2-րդ աստիճանի, և 18 մասնակից բավարարել են նախապես սահմանված մուտանտ-KRAS-հատուկ T բջջային պատասխանի չափանիշը։ Ավելի փոքր երկարաժամկետ վերլուծություններում որոշ մասնակիցների մոտ պատասխաններ կամ ենթադրյալ պատվաստանյութով առաջացած կլոնոտիպեր պահպանվել են մինչև երկու տարի։ Միջին 16.5 ամսվա ընթացքում ոչ մի մասնակցի մոտ PDAC չի զարգացել, բայց փորձարկումը մեկ թևով, ոչ պատահականացված էր և նախատեսված չէր կանխարգելումը ստուգելու համար։ Պատվաստանյութը փորձարարական է․ ուսումնասիրությունը աջակցում է ավելի մեծ արդյունավետության փորձերին, ոչ պնդմանը, որ ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղը կանխվել է։

Առանց չափազանցության

Ինչ է ցույց տալիս հոդվածը․ Ընտրված 20 բարձր ռիսկի մասնակիցների մոտ mKRAS-VAX-ին վերագրված 2-րդ աստիճանից բարձր երևույթ չի հաղորդվել և 20-ից 18-ի մոտ առաջացրել է նախապես սահմանված արյան T բջջային պատասխան։ Որոշ իմունային պատասխաններ և ենթադրյալ պատվաստանյութով առաջացած կլոնոտիպեր ավելի ուշ այցելությունների ժամանակ դեռ հայտնաբերվել են։

Ինչն է խոստումնալից, բայց ապացուցված չէ․ Որ այս T բջիջները կարող են օգտակար իմունային հսկողություն ապահովել ենթաստամոքսային գեղձի նախաքաղցկեղային ախտահարումների դեմ և ի վերջո նվազեցնել PDAC-ի հաճախականությունը։

Ինչ չի ցույց տալիս․ Ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղի կանխարգելում, կլինիկական արդյունավետություն, հաստատում, օգուտ ընդհանուր պոպուլյացիայում, հյուսվածքային մակարդակով նախաքաղցկեղային բջիջների սպանություն կամ մեծ պոպուլյացիայում երկարաժամկետ անվտանգություն։

Հիմնական սահմանափակումները․ Քսան մասնակից, մեկ կենտրոն, բաց, ոչ պատահականացված և մեկ թևով դիզայն, կարճ մեդիան հետևում, արդյունավետության վերջնակետի բացակայություն, post hoc կիստաների վերլուծություն ոչ պատահականացված համեմատիչով, կամընտիր երկարաժամկետ այցեր ու փոքր իմունային ենթախմբեր, և չափումների մեծ մասը սահմանափակված է ծայրամասային արյամբ։

Որքան վստահություն պետք է ունենա սովորական ընթերցողը․ Միջին վստահություն, որ այս փոքր կոհորտում պատվաստանյութը տանելի և իմունոգեն էր։ Շատ ցածր վստահություն, որ այն կանխում է ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղը, որովհետև այս ուսումնասիրությունը այդ հարցը պատասխանելու ձևով չի ստուգել։