Model kan yọ fere gbogbo ìlànà ọjọ́-ogbó tí ń tẹ̀síwájú kúrò. Somatic mutations ṣì parí thought experiment náà

àwòṣe kan yọ fere gbogbo ìlànà ọjọ́-ogbó tí ń tẹ̀síwájú kúrò. Àwọn ìyípadà jínì somatic ṣì parí ìdánwò inú-rònú náà

Foju inú wo ara ènìyàn kan níbi tí fere gbogbo ìlànà ọjọ́-ogbó tí a mọ̀ dáadáa ti dáwọ́ dúró. Àwọn iṣan ẹ̀jẹ̀ kò ń bajẹ́ díẹ̀díẹ̀ mọ́. Àwọn prótínì kò ń pàdánù didára wọn lọ́pọ̀lọpọ̀. Ìredodo, jẹjẹrẹ àti àwọn ìkùnà mìíràn tó ní í ṣe pẹ̀lú ọjọ́-orí kò pọ̀ sí i bí ọjọ́-orí ṣe ń pọ̀. Kò sí ẹ̀yà ara tí a fi ẹ̀yà tuntun rọ́pò, kò sì sí ìtọju tí ń fa ìkójọpọ̀ ìyípadà DNA nínú sẹẹli lọra.

Kí ni yóò kọ́kọ́ kuna lẹ́yìn náà?

Ìwádìí àwòṣe kọ̀ǹpútà tuntun kan darapọ̀ àwọn ìlà ìwàláàyè olùgbé tí a ṣe pẹ̀lú ìṣirò pẹ̀lú àwọn àfọwọ́ṣe kọ̀ǹpútà ti sẹẹli loss tí mutation ń fa nínú àsopọ̀ mẹ́rin. Ó fúnni ní ìdáhùn tó dá lórí àwọn ipo kan: pípàdánù sẹẹli díẹ̀díẹ̀ lẹ́yìn somatic mutations tó lèwu lè di kókó ìdènà nígbà kan, pàápàá nínú ọpọlọ àti ọkàn. Ìyípadà jínì somatic jẹ́ ìyípadà DNA tí sẹẹli kan nínú ara gba nígbà ìgbésí-ayé. A kò jogún un nípasẹ̀ ẹyin tàbí sperm, ọ̀pọ̀lọpọ̀ irú change bẹ́ẹ̀ sì kì í pa sẹẹli tàbí fa àìsàn.

Abajade àwòṣe tó rọrùn jù láti fa yọ ni médíánù ìgbà ìyè tí àwòṣe fún láàárín 146 sí 194 ọdún, da lori bí a ṣe gba ìkùnà nínú àsopọ̀ mẹ́rin laaye láti ní ìbáṣepọ̀ sí ara wọn. Ṣùgbọ́n èyí kì í ṣe ìṣírò àfojúsùn ti bí ènìyàn ṣe lè pẹ́ tó lónìí. Kì í ṣe predicted èsì ti ìtọju kan. Kò sí ènìyàn, ẹranko tàbí ìtọju ìdènà ọjọ́-ogbó tí a dán wò.

Nọ́mbà náà jẹ́ ti ayé kan tí a mọ̀ọ́mọ̀ ṣe é láìṣeéṣe. Lílóye ayé yẹn gan-an ni abajade náà.

Kọ́kọ́ dá àwùjọ kan tí ó fẹrẹ̀ má dàgbà

Àwọn onkọ̀wé bẹ̀rẹ̀ pẹ̀lú ewu ikú dátà láti Switzerland. Wọ́n di annual ewu of death mọ́ ipele tí a wọn ní ayika ọjọ́-orí 30, wọ́n sì jẹ́ kí ewu kékeré yẹn dúró bákannáà títí láéláé. Nínú ìgbésí-ayé gidi, ewu ikú ń gòkè gan-an pẹ̀lú ọjọ́-orí. Nínú ìpele ìbẹ̀rẹ̀ yìí, kò rí bẹ́ẹ̀.

Paapaa àwùjọ tí a mú rọrùn yìí ṣì ń pàdánù ènìyàn sí abẹ́lẹ̀ ewu ikú: gbogbo ìdí ikú tó wà níta mutation ìlànà tí àwòṣe náà ń ṣe. Ṣùgbọ́n nítorí ewu náà kò pọ̀ sí i rárá, ìṣirò náà gùn dé àwọn àkókò tó ṣàjèjì. Médíánù àwòṣe remaining lifespan jẹ́ 1,759 ọdún. Àkókò tí ènìyàn kan ṣoṣo yóò kù láàyè nínú gbogbo 100,000 ti àwùjọ ìbẹ̀rẹ̀ dé ní 29,221 ọdún.

Kò sí ọkan nínú àwọn nọ́mbà méjèèjì tó jẹ́ ìsọ nípa ẹ̀dá alààyè. Wọ́n fi ohun tí ó ṣẹlẹ̀ hàn nígbà tí low annual ewu ti ìbẹ̀rẹ̀ ìgbà àgbà bá jẹ́ extrapolated láìní òpin.

ìwé ìwádìí náà lo oríṣìíríṣìí “clock” tí a kò gbọ́dọ̀ darapọ̀:

• Médíánù tí a ṣàkíyèsí nínú Swiss reference àwùjọ rẹ̀ jẹ́ 79 ọdún.
• Observed ènìyàn longevity àkọsílẹ̀ tí ìwé ìwádìí náà lò jẹ́ 122 ọdún.
• Médíánù àwòṣe ni àkókò tí ìdajì àwùjọ àfọwọ́ṣe ti kú.
• Maximum tí ìwé ìwádìí náà ṣe àwòṣe kì í ṣe ẹni tó lè dàgbà jù lọ. Ó jẹ́ àkókò tí ìwàláàyè bá ṣubú sí 0.001%, tàbí ẹni kan tó yè nínú gbogbo 100,000 tó bẹ̀rẹ̀.

Àwọn sẹẹli tí kò lè rọ́pò ara wọn rọrùn ni wọ́n kọ́kọ́ di kókó ìdènà

àwòṣe tó tẹ̀lé fi mutation-driven sẹẹli loss kún un. A ka mutation sí lethal nìkan nígbà tí ó ba essential genetic ohun èlò tó tó láti mú sẹẹli kan má ṣiṣẹ́ mọ́. Iṣeeṣe tí èyí yóò ṣẹlẹ̀ kò dájú, àwòṣe ni wọ́n fi ṣe e dípò kí a wọn fún gbogbo sẹẹli.

Àwọn onkọ̀wé kọ́kọ́ wo àwùjọ méjì ti post-mitotic sẹẹli: mature sẹẹli tí a kì í rọ́pò déédéé nípasẹ̀ pínpín. Àpẹẹrẹ wọn ni cortical neurons àti cardiomyocytes, àwọn muscle sẹẹli tí ń jẹ́ kí ọkàn contract.

Nígbà tí a fi neuron loss kún frozen abẹ́lẹ̀ ewu, modeled àwùjọ dé median 194 ọdún àti one-in-100,000 marker ní 557 ọdún. Pẹ̀lú cardiomyocyte loss, àwọn iye náà jẹ́ 208 ọdún àti 868 ọdún. Organ-only median ìkùnà times, kí a tó fi abẹ́lẹ̀ ewu ikú kún un, jẹ́ nǹkan bí 198 àti 212 ọdún.

Àwọn output wọ̀nyí kò fi hàn pé ọpọlọ gidi tàbí ọkàn gidi ní aago kíkà sẹ́yìn kan. Wọ́n sọ pé nínú àwòṣe yìí, nígbà tí a bá ti yọ fere gbogbo progressive ìṣòro mìíràn kúrò, pípàdánù sẹẹli nínú populations tí ìrọ́pò wọn kéré déédéé ń di pàtàkì lọ́pọ̀lọpọ̀ ṣáájú constant abẹ́lẹ̀ ewu fúnra rẹ̀.

Ìrọ́pò yí ìṣirò padà

Àsopọ̀ tí sẹẹli rẹ̀ ń pín hùwà lọ́nà tó yàtọ̀ nítorí a lè rọ́pò sẹẹli tí a pàdánù.

Fún liver sẹẹli láìsí ṣe àtìlẹ́yìn fún láti progenitor àwùjọ, modeled median ìkùnà ẹ̀yà ara àkókò jẹ́ 37,664 ọdún. Ṣùgbọ́n lẹ́yìn tí a fi frozen abẹ́lẹ̀ ewu kún un, àwùjọ median ṣubú padà sí 1,755 ọdún, tó sún mọ́ non-aging ìpele ìbẹ̀rẹ̀. Mutation-driven liver ìkùnà ṣẹlẹ̀ pẹ́ tó bẹ́ẹ̀ tí abẹ́lẹ̀ ikú fi jẹ́ olórí kọ́kọ́.

Nígbà tí àwòṣe náà fún liver ní progenitor àwùjọ tó lè tún kún sẹẹli, kò sí simulated liver kankan tó dé ìkùnà threshold nínú 100,000-year window. Èyí kì í ṣe ẹ̀dọ̀ aláìkú. Ó jẹ́ right-censored èsì: àkíyèsí parí kí modeled ìkùnà tó ṣẹlẹ̀.

Respiratory basal sẹẹli, tí ń ràn lọ́wọ́ láti tún kún awọ inú ọ̀nà afẹ́fẹ́, dé modeled ìkùnà ẹ̀yà ara median 4,359 ọdún àti organ-only one-in-100,000 marker 7,617 ọdún. Lẹ́yìn tí a fi abẹ́lẹ̀ ewu ikú kún un, median jẹ́ nǹkan bí 1,755 ọdún, tail marker sì jẹ́ 7,132 ọdún.

Àwọn ẹgbẹ̀rún ọdún wọ̀nyí kì í ṣe àsọtẹ́lẹ̀ nípa ẹ̀dọ̀fóró tàbí liver. Tissues gidi ní inflammation, fibrosis, vascular damage, jẹjẹrẹ, infection àti ìbáṣepọ̀ pẹ̀lú ẹ̀yà ara mìíràn tí stripped-down àwòṣe yìí kò ní.

Àwọn modeled àsopọ̀ mẹ́rin ń fúnni ní 156 ọdún nìkan lábẹ́ òmìnira

Àwọn onkọ̀wé lẹ́yìn náà darapọ̀ neurons, cardiomyocytes, hepatocytes àti respiratory basal sẹẹli. A ṣe aṣoju ara gẹ́gẹ́ bí reliability ètò: bí apá kan tí a nílò bá kuna, modeled ẹ̀dá náà kuna. Frozen age-30 abẹ́lẹ̀ ewu ṣì wà níbẹ̀.

Láti darapọ̀ àsopọ̀ àwòṣe mẹ́rin náà, àwọn onkọ̀wé ṣe body náà gẹ́gẹ́ bí series ètò: modeled ẹ̀dá yè níwọ̀n ìgbà tí gbogbo àsopọ̀ apá tí a nílò ṣì ń ṣiṣẹ́. Lábẹ́ mutual òmìnira, mímọ̀ ìgbà tí àsopọ̀ kan kuna kò ní yí ìkùnà iṣeeṣe ti omiran padà, nítorí náà a lè multiply ìwàláàyè probabilities mẹ́rin náà. Pẹ̀lú assumption yìí, médíánù ìgbà ìyè tí àwòṣe fún jẹ́ 156 ọdún. One-in-100,000 marker jẹ́ 470 ọdún.

Independence rọrùn fún ìṣirò, ṣùgbọ́n ẹ̀yà ara kì í ṣe machines tí kò ní ìbáṣepọ̀. Wọ́n pín ìpèsè ẹ̀jẹ̀, inflammation, homonu, iṣan ara àti wahala gbogbo ara. Failure nínú ọkan lè yí ipo nínú omiran padà.

Láti fi ipa tí ìbáṣepọ̀ tí a kò mọ̀ lè ní hàn, àwọn onkọ̀wé ṣe ìṣírò Frechet bounds: mathematical outer ààlà lórí combined ìwàláàyè curve nígbà tí a mọ ìwàláàyè curve fún apá kọ̀ọ̀kan ṣùgbọ́n a kò mọ ìbáṣepọ̀ wọn. Median ààlà tí ó jáde jẹ́ 146 sí 194 ọdún. One-in-100,000 ààlà jẹ́ 210 sí 557 ọdún.

Àwọn ààlà wọ̀nyí kì í ṣe ìgbẹ́kẹ̀lé intervals yí àsọtẹ́lẹ̀ kan ká. Upper value náà bá perfectly aligned ìkùnà times mu. Pẹ̀lú apá tó ju méjì lọ, lower Frechet bound lè má bá joint àpẹẹrẹ kankan tó ṣeé dé mu rárá. Àwọn bounds náà fi iye tí answer lè yí padà hàn nígbà tí àwòṣe mọ àwọn parts ṣùgbọ́n kò mọ bí ìkùnà wọn ṣe ń bá ara wọn lọ.

Iṣeeṣe tí mutation kan yóò pa sẹẹli jẹ́ uncertainty ńlá

àwòṣe ohun ìwọlé kan nira gan-an: iṣeeṣe tí mutation tuntun kan yóò jẹ́ lethal sí sẹẹli.

Supplement náà tún ìtúpalẹ̀ ṣe kọjá 300 àkójọpọ̀ paramita. Fún single-letter mutations àti short insertions tàbí deletions méjèèjì, assumed iṣeeṣe pé mutation kan yóò pa sẹẹli ní common lower bound 1.94 x 10^-7. Cell-specific ààlà òkè jẹ́ 2.25 x 10^-4 fún neurons, 1.08 x 10^-4 fún cardiomyocytes, 1.02 x 10^-4 fún hepatocytes, 1.60 x 10^-4 fún liver progenitor sẹẹli àti 1.77 x 10^-4 fún airway basal sẹẹli. A àpẹẹrẹ àwọn values náà ní ominira lórí logarithmic scale, nítorí náà wọ́n lè yà sí ara wọn ní orders of magnitude dípò ogorun kékeré kan.

Yíyí àwọn uncertain inputs wọ̀nyí padà mú díẹ̀ lára àsopọ̀-failure ages yí padà ní factor nǹkan bí 10 sí 100. Síbẹ̀, gbogbo parameter set tí a dán wò pa broad ordering kan náà mọ́: non-dividing àsopọ̀ di mutation-limited ṣáájú replenishing àsopọ̀. Ordering tó dúró ṣinṣin yìí ṣe atilẹyin fún ìfiwéra láàárín àsopọ̀ types, ṣùgbọ́n kò sọ lifespan ìṣírò àfojúsùn wo gan-an ni ó tọ́.

Sensitivity ìtúpalẹ̀ ń dáhùn pé, “Ṣé conclusion náà ṣì dúró nígbà tí uncertain inputs bá yí?” Kò ṣí ohun ìwọlé value wo ni ó jẹ́ òtítọ́ hàn.

àwòṣe náà yọ biology tí yóò sábà dé kọ́kọ́ kúrò

Scenario náà ní sẹẹli populations mẹ́rin nìkan. Ó ka lethal mutations sí independent cell-level ìṣẹ̀lẹ̀, ó sì ṣe aṣoju organ ìkùnà pẹ̀lú àwùjọ thresholds tí a yan. Ó yọ sublethal dysfunction kúrò, níbi tí sẹẹli kan ti yè ṣùgbọ́n kò ṣiṣẹ́ dáadáa. Ó yọ expansion ti damaged clones tí ń ṣẹ́gun healthy sẹẹli kúrò. Ó mú ìbáṣepọ̀ láàárín ẹ̀yà ara rọrùn ju ti gidi lọ.

Cancer náà ni a fi sí ẹ̀gbẹ́. àwòṣe náà rò pé immune surveillance ń yọ malignant transformations kúrò, nítorí náà jẹjẹrẹ kò pọ̀ sí i pẹ̀lú ọjọ́-orí. Progressive inflammatory, endocrine, vascular àti neural feedbacks kò sí.

Ìṣòro counterfactual tó jinlẹ̀ sí i tún wà. A ìṣírò àfojúsùn mutation rates láti gidi àsopọ̀ nínú gidi aging bodies. Ṣùgbọ́n àwòṣe náà lẹ́yìn náà fi rates wọ̀nyí sínú ara kan níbi tí oxidative stress àti progressive aging ìlànà mìíràn ti yọ kúrò. Kò sí àwùjọ kankan níbi tí a ti lè validate combined premise yẹn taara.

Fífi àwọn omitted ways to fail kún un lè mú proposed upper bound dé ṣáájú nìkan. Kò ní jẹ́ kí reported ages rọrùn sí i láti dé.

Ohun tí àwọn nọ́mbà ńlá náà jẹ́ fún ní tòótọ́

Tí a bá kà á lọ síwájú, ìwé ìwádìí náà dà bí ẹni pé ó ń lọ láti 1,759 ọdún sí 156. Tí a bá kà á sẹ́yìn, ète rẹ̀ mọ́ sí i.

Baseline 1,759-year náà jẹ́ absurd ní ìmọ̀ọ́mọ̀. Ó dá ayé kan sílẹ̀ níbi tí ọjọ́-orí kò ti ń pọ̀ sí ọ̀pọ̀ ewu mọ́. Mutation-driven loss nínú modeled ọpọlọ àti heart lẹ́yìn náà fa ayé yẹn padà sí ààlà kan tí ó ṣì kọjá observed ènìyàn ìwàláàyè ṣùgbọ́n tó kéré gan-an ju artificial ìpele ìbẹ̀rẹ̀ lọ.

Gap yẹn ṣe atilẹyin fún idea tó dín: somatic mutation accumulation lè ṣì jẹ́ meaningful constraint paapaa bí ọ̀pọ̀ progressive aging ìlànà mìíràn bá parẹ́. Kò fìdí rẹ̀ múlẹ̀ pé mutations ni single cause of aging. Kò sọ pé pípa mutations run yóò mú reported ages wá. Ìwádìí náà kò àwòṣe intervention kan, bẹ́ẹ̀ ni kò àwòṣe harms àti tradeoffs ti yíyí mutation rates padà.

Iye exercise yìí kì í ṣe ìlérí ìgbésí-ayé tó gùn jù. Ó jẹ́ ọ̀nà láti béèrè iru ìkùnà wo ni ó ṣì kù lẹ́yìn tí a bá yọ àwọn tó hàn kedere kúrò.

Àkótán tó mọ́

Ìwádìí yìí lo demographic àti àsopọ̀-reliability àwòṣe láti béèrè bí mutation-driven sẹẹli loss ṣe lè fi ààlà sí lifespan nínú counterfactual world kan níbi tí a ti yọ fere gbogbo progressive aging ìlànà mìíràn kúrò. Background ewu ikú ni a di mọ́ contemporary Swiss age-30 ìpele títí láéláé. Àwọn modeled sẹẹli populations mẹ́rin nìkan ni a darapọ̀, kò sì sí transplantation tàbí mutation-reducing intervention tí a gba laaye. Lábẹ́ òmìnira assumption, àwòṣe náà fúnni ní median lifespan 156 ọdún àti one-in-100,000 ìwàláàyè marker 470 ọdún. Nígbà tí àwọn onkọ̀wé gba gbogbo mathematically ṣeé ṣe relationship láàárín àsopọ̀ ìkùnà laaye, outer ààlà gbòòrò àwọn iye náà sí 146-194 àti 210-557 ọdún. Neurons àti heart-muscle sẹẹli di bottlenecks ṣáájú modeled liver àti airway populations. Wọ̀nyí jẹ́ tó dá lórí àwọn ipo simulation outputs, kì í ṣe observed ènìyàn ààlà, ìtọju forecasts tàbí ẹ̀rí pé ènìyàn lè gbé dé ọjọ́-orí wọ̀nyí.