Gene kan tó ń gbé tau tó léwu jáde nínú neuron ń sọ cell náà di mímọ́, ó sì tún ń ran tau lọ́wọ́ láti tàn

Ìgbésí ayé méjì ti ọkọ̀ tó ń gbé tau jáde láti neuron

Nínú àrùn Alzheimer, prótínì tau kì í dúró síbi kan. Nínú neuron tó ṣàìsàn, ó ń fold ní ọ̀nà tó burú, ó sì ń kó jọ sí tangle; lẹ́yìn náà, ní ọ̀nà kan, ìpalára náà ń fo sí neuron tó tẹ̀lé, sí èkejì lẹ́yìn rẹ̀, ó sì ń tàn ká ọpọlọ ní àpẹẹrẹ tí ó ń bá ìdinku iranti àti ìrònú lọ. Fún ọ̀pọ̀ ọdún, pé tau ń tàn báyìí ti hàn kedere, ṣùgbọ́n ọ̀nà iṣẹ́ rẹ̀ kò ye wa dáadáa: báwo ni tau ṣe ń jáde kúrò nínú sẹẹli kan, tó sì ń wọ omíì?

Ìwádìí kan nínú Cell mú apá pàtàkì kan ti ìdáhùn wá, pẹ̀lú ìyípadà tó yà lẹ́nu gan-an. Ohun tó ń gbé tau jáde nínú neuron ni Arc — jínì kan tí ìwà rẹ̀ jọ prótínì àtọwọ́dá díẹ̀, tó sì jọ virus tí ara ti gba sí iṣẹ́ púpọ̀ sí i, nítorí pé ó ń dá capsid ṣofo tó lè gbé cargo láàárín sẹẹli ọpọlọ. Àwọn olùṣèwádìí, tí ẹgbẹ́ Jason Shepherd ní University of Utah dari, rí i pé Arc ń di tau mọ́, ó ń kó o sínú extracellular vesicle, àwọn apo membrane kékeré tí neuron ń tú síta, àti pé bí Arc kò bá sí, ìtàn tau láti sẹẹli kan sí omíì fẹ́rẹ̀ẹ́ dá dúró.

Ìyípadà yìí ni ó mú kí ìtàn náà má ṣe rọrùn bí “ọ̀tá kan ṣoṣo”. Packaging kan náà tí ó ń tan tau sí àwọn neighbor tó ṣì ní ilera tún ń sọ neuron tó ń ṣe packaging di mímọ́ nípa fífi tau tó léwu jáde. Arc kì í ṣe saboteur nìkan; ó dà bí ọkọ̀ ìkó-ẹrù tí route rẹ̀ ń ran sẹẹli kan lọ́wọ́, ṣùgbọ́n tó ń pa èkejì lára.

Ohun tí àwọn olùṣèwádìí ṣe

Iṣẹ́ náà kó ọ̀pọ̀ irú ẹ̀rí jọ, ọkọọkan pẹ̀lú ààlà tirẹ̀ lórí iye ibi tí a lè fa ìtumọ̀ rẹ̀ dé.

• Nínú neuron tí a gbin ní yàrá. Wọ́n fi neuron deede wé neuron tí kò ní Arc (Arc knockout), wọ́n sì díwọ̀n iye tau tí ó jáde sínú extracellular vesicle. Wọ́n tún dán wò bóyá fífi Arc padà kun, nikan tàbí pẹ̀lú partner prótínì, yí ìtúsílẹ̀ tau padà.

• Nínú eku. Wọ́n lo àwòṣe tauopathy tó mọ̀ dáadáa — ìdílé àwọn àrùn, Alzheimer pẹ̀lú, níbi tí prótínì tau ti ń fold ní ọ̀nà àìtọ́ tí ó sì ń kó jọ nínú ọpọlọ — ìyẹn eku rTg4510, tí a ṣe ní genetic engineering kí wọ́n máa ṣe mutant (P301L) ènìyàn tau pọ̀ ju deede lọ, wọ́n sì cross wọn pẹ̀lú eku Arc-knockout. Lẹ́yìn náà wọ́n yọ vesicle kúrò nínú àsopọ̀ ọpọlọ, wọ́n béèrè iye tau tí wọ́n ru, àti bóyá tau náà ṣi lè “seed” aggregation tuntun.

• Nínú seeding assay. Wọ́n fi vesicle sí reporter sẹẹli — sẹẹli “biosensor” tí a ṣe ní engineering — tí ó ń fún ni fluorescence àmì nígbà tí tau bá bẹ̀rẹ̀ sí í kó jọ, láti fi hàn bí tau tó wà nínú vesicle ṣe lágbára tó láti bẹ̀rẹ̀ aggregation tuntun.

• Nínú àsopọ̀ ọpọlọ ènìyàn. Wọ́n ṣàyẹ̀wò prefrontal cortex lẹ́yìn ikú láti ọ̀dọ̀ ènìyàn mẹ́fà tí kò ní Alzheimer àti mẹ́fà tí àrùn náà ti lọ síwájú gan-an (Braak stage six), láti wo bóyá Arc àti phosphorylated tau ń rìn pọ̀ nínú vesicle ọpọlọ. Àfiwé náà ṣeé ṣe nítorí pé àwọn olùfúnni àti ìdílé wọn fún àsopọ̀ ọpọlọ fún ìwádìí, pẹ̀lú àwọn ènìyàn tí kò ní Alzheimer tí àsopọ̀ wọn jẹ́ ẹgbẹ́ àfiwé tó ṣe pàtàkì.

• Ní ipele molíkúlù. Ní lílo prótínì tí wọ́n sọ di mímọ́ àti all-atom simulation, wọ́n dán wò bóyá Arc ń di tau mọ́ ní ti ara, àti bí ìdípọ̀ náà ṣe ń ṣẹlẹ̀.

Ohun tí wọ́n rí

• Arc ṣe pàtàkì gan-an fún kíkó tau sínú vesicle. Tí a bá yọ Arc kúrò nínú neuron, iye tau nínú vesicle wọn ṣubú gidigidi, bí neuron náà tilẹ̀ ń ṣe vesicle ní iye deede. Nínú eku, vesicle ọpọlọ láti ẹranko tí kò ní Arc ru ènìyàn tau tó kéré gan-an — àti pé àìsí Arc kò dín gbogbo vesicle production kù, nítorí náà ọ̀rọ̀ náà jẹ́ nípa packaging, kì í ṣe plumbing.

• Tau tí Arc kó sínú vesicle lè dá seed sílẹ̀ — àìsí Arc sì dín agbára yẹn gidigidi. Vesicle láti eku tau mú kí tau kó jọ nínú reporter sẹẹli; vesicle láti eku tau tí Arc knockout sì mú aggregation díẹ̀ gan-an. Gẹ́gẹ́ bí àwọn onkọwe ṣe sọ, intercellular tau transmission jẹ́ “fẹrẹ̀ẹ́ kò sí” láìsí Arc.

• Arc ń di tau mọ́ tààrà, ó sì fẹ́ phosphorylated form sí i. Arc tí wọ́n sọ di mímọ́ di tau mọ́ nínú interaction tààrà tó specific — ó sì di mọ́ si i nígbà tí tau jẹ́ phosphorylated, ìyẹn nígbà tí ó ru àwọn phosphate tag kemistri afikun tí ń kó pọ̀ ní ọ̀nà àìṣe deede lórí tau nínú àrùn — simulation sì ṣàpèjúwe complex tó rọ, tí ń yí padà (“fuzzy”), kì í ṣe lock líle kan.

• Nínú vesicle ọpọlọ Alzheimer ènìyàn, Arc ń bá tau àrùn lọ pọ̀. Ipele Arc àti phosphorylated tau gòkè, wọ́n sì sọ̀kalẹ̀ pọ̀ kọjá àwọn àpẹẹrẹ Alzheimer (correlation coefficient 0.89, p-value 0.01). Nínú immunogold electron-microscopy imaging ti vesicle láti ọpọlọ Alzheimer tó ti lọ síwájú kan ṣoṣo (Braak stage six), percentage díẹ̀ nìkan ni ó ru Arc àti tau pọ̀ — ó ṣeé ṣe kí iye gidi ga ju bẹ́ẹ̀ lọ, nítorí pé label tau tó tóbi kò rọrùn láti wọ vesicle.

• Ìyàlẹ́nu náà: pípa Arc run mú neuron burú sí i, kì í ṣe dára sí i. Nítorí pé Arc ń gbé tau jáde, yiyọ Arc kúrò jẹ́ kí tau púpọ̀ sí i di mọ́ inú. Eku tau tí Arc knockout kó tau pọ̀ sí i nínú neuron, wọ́n sì ní ìbẹ̀rẹ̀ ìkú sẹẹli tó pọ̀ sí i díẹ̀ ní kutukutu. Yiyọ Arc nìkan kúrò, nínú eku tí kò ní tau transgene, kò fa ìsonù bẹ́ẹ̀ — nítorí náà ìpalára náà gbẹ́kẹ̀ lé pé tau wà níbẹ̀ kí ó lè kó jọ.

Ohun tí èyí kò fi hàn

Àkọlé Alzheimer sábà ń sá kọjá ẹ̀rí Alzheimer ju ọ̀pọ̀ field mìíràn lọ, nítorí náà àwọn ààlà wọ̀nyí ṣe pàtàkì.

• Èyí kì í ṣe ìdí tí Alzheimer fi ń ṣẹlẹ̀. Ó jẹ́ ọ̀nà iṣẹ́ fún ìgbésẹ̀ kan — bí tau ṣe ń jáde nínú neuron nínú vesicle — nínú ìtàn àrùn tó tóbi gan-an tí a kò tíì parí ìjiyàn rẹ̀. Ìtàn tau jẹ́ apá kan ti Alzheimer, kì í ṣe ìbẹ̀rẹ̀ rẹ̀, tau fúnra rẹ̀ sì ń pín pápá pẹ̀lú amyloid, inflammation, àti ohun mìíràn.

• Kì í ṣe ìtọju, kò sì tọ́ka taara sí ọ̀kan. Ìgbésẹ̀ tó dà bí ẹni pé ó rọrùn — dènà Arc — gan-an ni abajade ẹgbẹ́-méjì yìí ń kilọ̀ sí: nínú eku wọ̀nyí ó jẹ́ kí neuron di tau tó léwu mọ́ sí i. Èrò therapy kankan níbí ní láti jẹ́ pẹ̀lẹ́ ju “pa Arc” lọ, kò sì sí therapy tí ìwé ìwádìí náà dán wò.

• Abajade eku wá láti àwòṣe tau-overexpression, kì í ṣe àrùn adayeba. Eku rTg4510 ni a kọ́ kí neuron wọn máa ṣe mutant ènìyàn tau lọ́pọ̀ ju deede lọ. Wọ́n jẹ́ irinṣẹ́ standard tó lágbára fún ìwádìí ìtàn tau, ṣùgbọ́n wọ́n ń àwòṣe tauopathy tí jínì engineering ń fà, kì í ṣe sporadic Alzheimer tí ọ̀pọ̀ aláìsàn ní.

• Ẹ̀rí ènìyàn jẹ́ correlation nínú àpẹẹrẹ kékeré. Arc àti tau àrùn tí ń rìn pọ̀ nínú vesicle ọpọlọ láti donor mejìlá bá ọ̀nà iṣẹ́ eku mu; fúnra rẹ̀ kò fi hàn pé Arc ló ń wakọ ìtàn tau nínú ènìyàn. Correlation tó jọra nínú àpẹẹrẹ tí kò ní Alzheimer kò dé statistical significance, correlation kọjá ọpọlọ mejìlá sì jẹ́ ìbẹ̀rẹ̀, kì í ṣe ìdájọ́.

• Vesicle kì í ṣe gbogbo ìtàn bí tau ṣe ń jáde. Tau tún ń jáde láti neuron gẹ́gẹ́ bí free prótínì àti ní ọ̀nà mìíràn; ìwé ìwádìí yìí ń fi ẹ̀rí tó lágbára hàn pé pathway Arc-vesicle ṣe pàtàkì, kì í ṣe pé ọ̀nà kan ṣoṣo ni.

Báwo ni ẹ̀rí náà ṣe lágbára tó?

Fún claim àárín rẹ̀ — pé Arc ń kó tau sínú vesicle àti pé èyí ṣe pàtàkì fún tau transmission láti sẹẹli sí sẹẹli — ẹ̀rí náà ní layer púpọ̀ tí wọ́n ń ṣe ìtìlẹ́yìn fún ara wọn: physical interaction tààrà, loss-of-function ipa nínú neuron yàrá, ìsonù tó bá a mu nínú vesicle ọpọlọ eku, functional seeding readout, àti ènìyàn correlation tó ń ṣe ìtìlẹ́yìn. Mechanism náà kò dúró lórí ìdánwò kan ṣoṣo, control tó fi hàn pé “packaging, kì í ṣe vesicle production” sì jẹ́ irú check tó mú ìtumọ̀ náà mọ́.

Ibi tí ó rẹ̀wẹ̀sì ni bí a ṣe lè fa abajade náà jìn tó, àwọn onkọwe fúnra wọn sì ṣọ́ra ju àkọlé ìròyìn lọ. Àwọn link tó lágbára jù wà nínú eku tí a ṣe ní engineering àti culture; dátà ènìyàn jẹ́ correlational, ó sì kéré; therapeutic implication jẹ́ ambiguous gan-an nítorí ọ̀nà iṣẹ́ náà ní ẹgbẹ́ méjì. Ìgboyà tó yẹ ni pé Arc ṣe pàtàkì fún vesicle-borne tau release nínú ètò wọ̀nyí; ìgboyà kéré fún ìfo sí “ìdí Alzheimer” tàbí “ọ̀nà ìtọ́jú rẹ̀.”

Ìfihàn interest kan yẹ kí ó wà lórí àkọsílẹ̀: corresponding òǹkọ̀wé ìwé ìwádìí náà kede commercial interest tó ní ìbáṣepọ̀ pẹ̀lú ọ̀nà iṣẹ́ yìí — co-founder ti company kan, àti stockholder àti consultant fún company mìíràn tí ó license intellectual property àti patent tó bo Arc capsid.

Ìdí tí ó fi ṣe pàtàkì

Tí ìtàn tau bá jẹ́ awakọ pàtàkì fún bí Alzheimer ṣe ń lọ síwájú, nígbà náà lílóye àwọn ilẹ̀kùn tí tau fi ń jáde nínú neuron jẹ́ ohun tí a nílò kí a tó lè ronú nípa fífi ìtàn náà lọra. Pípa Arc mọ̀ gẹ́gẹ́ bí ọ̀kan nínú ilẹ̀kùn wọ̀nyí — àti, ní ìyàlẹ́nu, gẹ́gẹ́ bí ilẹ̀kùn tí ó tún ń ran neuron lọ́wọ́ láti sọ tau tó léwu nù — ń tún apá kan ti ìṣòro náà ṣàlàyé. Ó ń daba pé strategy anti-tau tí ó dojú kọ vesicle release ní láti ka trade-off sí, kì í ṣe target tó rọrùn: dènà export, o lè dá neighbor sílẹ̀, ṣùgbọ́n o lè ba orísun neuron jẹ́.

Ó tún jinlẹ̀ sí theme ajeji kan tí ń pọ̀ sí i nínú neuroscience: pé jínì kan tí ọpọlọ wa gba láti virus àtijọ́ wà ní àárín iranti àti neurodegeneration, ó ń gbé cargo láàárín neuron fún rere àti fún ibi. Èyí jẹ́ ìlọsíwájú gidi nínú òye — àti, nítorí pé ó ṣi jẹ́ kutukutu tí ó sì ní ẹgbẹ́ méjì, kò dára gẹ́gẹ́ bí ìpìlẹ̀ fún ìlérí cure fún ẹnikẹ́ni.

Àkótán mímọ́

Àwọn olùṣèwádìí rí i pé Arc, jínì neuron tí ó wá láti genetic element tó jọ virus, ń di tau mọ́ tààrà, ó sì ń kó o sínú extracellular vesicle tí neuron ń tú síta. Nínú sẹẹli yàrá àti eku àwòṣe tau, yiyọ Arc kúrò dín iye seed-competent tau nínú vesicle ọpọlọ kù gidigidi, ó sì fẹrẹ̀ pa tau transmission láti sẹẹli sí sẹẹli run; nínú ọpọlọ Alzheimer ènìyàn lẹ́yìn ikú, ipele Arc ní correlation pẹ̀lú phosphorylated tau nínú vesicle. Abajade tí a kò retí ni pé packaging yìí ní ẹgbẹ́ méjì: ó ń gbe tau tó léwu jáde nínú neuron nígbà tí ó tún ń tan seed sí àwọn míì, nítorí náà eku tí kò ní Arc kó tau pọ̀ sí i nínú neuron, wọ́n sì ní ìbẹ̀rẹ̀ ìkú sẹẹli tó pọ̀ sí i díẹ̀. Iṣẹ́ náà mọ ọ̀nà iṣẹ́ kan fún bí tau ṣe ń jáde nínú neuron, tí a fi hàn pàtàkì jù lọ nínú eku engineering àti sẹẹli, pẹ̀lú ènìyàn correlation tó ń ṣe ìtìlẹ́yìn. Kì í ṣe ìdí Alzheimer, kì í ṣe therapy, àti — nítorí pé dídènà Arc mú neuron eku burú sí i — kì í ṣe drug target tó rọrùn.

àyẹ̀wò láìsí àsọdùn

Ohun tí ìwé ìwádìí náà fi hàn: Nínú neuron yàrá àti eku àwòṣe tau, jínì Arc ṣe pàtàkì fún packaging seed-competent tau sínú extracellular vesicle àti fún gbigbe tau láàárín sẹẹli; Arc ń di tau mọ́ tààrà; nínú vesicle ọpọlọ Alzheimer ènìyàn, ipele Arc ní correlation pẹ̀lú phosphorylated tau.

Ohun tí ó ṣeé ṣe ṣùgbọ́n tí a kò tíì fìdí múlẹ̀: Pé pathway Arc-vesicle jẹ́ ọ̀kan lára ọ̀nà pàtàkì jù fún ìtàn tau nínú Alzheimer ènìyàn gidi. dátà ènìyàn bá èyí mu, ṣùgbọ́n ó jẹ́ correlational, ó sì kéré.

Ohun tí kò fi hàn: Pé Arc ló ń fa Alzheimer; pé dídènà Arc yóò ṣe ìtọ́jú rẹ̀ (ninu eku wọ̀nyí, ohun tó ṣẹlẹ̀ sun mọ́ òdìkejì); pé vesicle ni ọ̀nà kan ṣoṣo tí tau fi ń tàn; tàbí pé abajade nínú eku tí tau pọ̀ ju deede lọ máa gbe taara sí sporadic ènìyàn disease.

Àwọn ààlà pàtàkì: Mouse àwòṣe ń ṣe mutant ènìyàn tau pọ̀ ju deede lọ; ènìyàn àpẹẹrẹ jẹ́ ọpọlọ mejìlá lẹ́yìn ikú pẹ̀lú correlational readout (ati correlation tí kò significant nínú control); kò sí therapy tí a dán wò; ẹgbẹ́-méjì ọ̀nà iṣẹ́ náà sì ń jẹ́ kí intervention nira.

Ìgboyà mélòó ni olùkà gbogbogbòò yẹ kí ó ní? Ìgboyà gíga pé Arc ń kó tau sínú vesicle, ó sì ṣe pàtàkì fún tau release nínú ètò wọ̀nyí. Ìgboyà kéré fún claim kankan nípa cure tàbí ìdí àrùn Alzheimer.